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解开迷走神经在精神健康中的神秘作用

泰然健康网
2025-04-13 09:54

迷走神经的神秘作用在精神健康中逐渐被解开

大脑最互联的神经的治疗潜力引起了研究人员的兴趣

作者：Jena Pincott

摄影：Noemi Fabra

发表于：2025年1月刊

神经科学

迷走神经是一束神经纤维，其根部几乎连接到每一个器官，顶端延伸至大脑。它帮助我们检测心跳加速、血压升高、胃痛、不适、过度活跃的免疫系统，甚至微生物群落微生物发出的警报信号。当它感知到问题时，迷走神经会帮助稳定心跳、舒缓胃部、抑制免疫系统并使我们平静下来。

健康影响者声称，通过冰敷、调节或电刺激迷走神经可以解决几乎所有问题——长期COVID、头痛、记忆力差、体重增加、情绪低落。这些说法大多没有科学依据。然而，一些关于迷走神经的研究足够有趣，也足够有前景，吸引了严肃的科学关注。

研究人员早就知道，用轻微的电脉冲激活迷走神经可以治疗某些疾病。1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种迷走神经刺激（VNS）装置，该装置可以植入锁骨下方，并通过缠绕在神经上的导线连接。它广泛用于治疗药物无效的癫痫病例。2005年，FDA认证了一种类似的装置用于治疗难治性抑郁，2021年又批准了一种新装置用于加速中风恢复。许多国家，包括美国，已批准从体外刺激迷走神经的装置，例如在外耳或颈部使用的装置，用于治疗肥胖、疼痛和偏头痛。

对VNS潜力充满信心的美国国立卫生研究院（NIH）共同基金于2015年启动了一个2.5亿美元的计划，并于2022年进入第二阶段。该计划名为SPARC（Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions），旨在绘制迷走神经的单个纤维和电路图，并阐明其功能。科学家们希望这能帮助他们改进现有治疗方法，发现新的疗法，范围从炎症性肠病到长期COVID。目前正在进行所谓的经皮VNS（tVNS）装置的临床试验，这些装置使用更方便，因为它们可以从皮肤外部接触迷走神经。这些工具可能用于治疗类风湿关节炎、偏头痛、红斑狼疮和慢性疲劳综合征——这只是部分清单。

“一个真正革命性的想法可能需要20到40年才能被彻底接受，”纽约州马纳塞特的费恩斯坦医学研究所神经外科医生Kevin J. Tracey说，“到了那时，每个人都会说我们一直需要这个。”迷走神经的力量可能部分是神话，但研究远未得出明确或清晰的结论。不过，一些科学家表示，它为数百万患有复杂且难以治疗疾病的患者带来了希望。

1664年，英国神经解剖学家Thomas Willis将大脑最长的神经命名为迷走神经，拉丁语意为“游荡”。Tracey说：“我们称其为迷走神经，单数形式，但实际上有两个，身体两侧各一个。”每侧有高达10万条纤维，每条纤维负责特定的功能：心率、呼吸、免疫、帮助消化的食物蠕动，甚至说话。约80%的迷走神经纤维是传入纤维，向大脑报告身体状态；其余的是传出纤维，从大脑传递指令。19世纪末，英国生理学家Walter Holbrook Gaskell证明传入信号倾向于兴奋，而传出信号则倾向于镇静。

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第一位用电流刺激迷走神经的人是美国神经学家James Leonard Corning，他在19世纪80年代使用类似音叉的装置按压颈部进行实验。他试图减少脑血流量以治愈癫痫，但这一想法失败了。然而，一个世纪后，费城天普大学的神经科学家Jacob Zabara发现，直接向犬类的神经施加电信号可以干扰不规则的脑活动，从而减少癫痫发作。1988年，神经学家James Kiffin Penry和神经外科医生William Bell成为首批将VNS装置植入人体以治疗癫痫的人。

目前用于治疗癫痫的VNS装置每几分钟发送一次脉冲，它是Zabara发明的直接后代。一项关键研究表明，该装置在一年内平均减少了45%的癫痫发作频率。据信其主要通过刺激传入纤维，即通往大脑的纤维起作用。

该治疗有一个显著的副作用：随着时间的推移，它使人们更加愉快。即使他们仍然频繁发作，他们的 mood 也会变得轻松。据Tracey说，当医生告诉这些患者可以移除植入物时，许多人回答说：“不，留着吧。它让我感觉很好。”这一轶事证据促使设备制造商开始将其迷走神经刺激器作为治疗抑郁症的创新方法进行营销。

迷走神经在带来身体危险炎症的信息时，大脑会发出信号来缓解这种炎症。

1990年代末的第二个偶然发现表明，迷走神经的作用远不止是安抚身体。Tracey实验室的研究人员正在研究一种减少大脑炎症的药物。有些炎症是有保护作用的，例如黄蜂叮咬周围的肿胀和发红表明免疫系统正在处理毒素。但过度活跃的免疫系统引起的炎症可能会损害组织。当身体感知到损伤或感染时，脾脏中的细胞会释放称为促炎细胞因子的信号分子进入血液，以激活感染部位的免疫反应。如果细胞因子持续几个月或几年循环（由于压力、慢性感染或自身免疫疾病），炎症可能会造成隐性伤害。

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为了测试他们的抗炎药物，研究人员给小鼠注射了一种毒素，触发了免疫反应。但出现了一个混淆：研究人员本应将毒素注射到大脑中，但实验室的一名成员却将小鼠腹部注射了毒素，导致全身炎症。令Tracey惊讶的是，随后注入大脑的抗炎药物却减少了身体的炎症。这是如何发生的？血脑屏障应该阻止药物离开大脑。“我们为此讨论了几个月，”Tracey回忆道。事实证明，迷走神经将药物的信号从大脑传递到了身体深处。

Mesa Schumacher；Kevin J. Tracey/费恩斯坦医学研究所（科学审稿人）

更令人震惊的是，Tracey发现仅用电刺激迷走神经也能抑制全身炎症——无需药物。这是一个“改变人生”的时刻，他回忆道。超过一半的疾病死亡都与炎症有关，包括心脏病、中风、哮喘、糖尿病以及自身免疫和神经退行性疾病。如果刺激迷走神经可以在没有药物及其副作用的情况下抑制炎症，那么这可能标志着安全治疗慢性疾病的突破。

抑郁症似乎是一个很好的起点。抑郁症患者经历多种症状，但他们有一些共同点：悲伤、失去动力和社会退缩。大约三分之一的重度抑郁症患者也有炎症。“细胞因子会导致抑郁症，”Tracey说。“如果我给你注射这些炎症分子，你会感到疲劳，失去对通常让你快乐的事物的兴趣。”当癌症患者接受包含细胞因子的免疫治疗时，医生通常会开预防性抗抑郁药。患有焦虑症和创伤后应激障碍的人也经常有炎症。

利用迷走神经治疗帮助抑郁症患者的尝试开始了——然后停滞了。在几项试验发现使用VNS一年可以减轻至少30%患者的抑郁症状后，FDA于2005年批准了VNS。然而，两年后，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）宣布不会支付该治疗费用，理由是缺乏足够的疗效证据。在美国，这种治疗的费用约为3万美元或更多，大多数患者无法负担。2017年的一项针对800名治疗抵抗性抑郁症患者的研究发现，五年VNS治疗完全治愈了43.3%的患者，减轻了67.6%的症状。在该研究成功后，CMS同意为设备制造商于2019年启动的大规模新临床试验的参与者报销费用。

乐观地命名为RECOVER的试验可能会确定VNS是否有资格获得Medicare覆盖。在几年的时间里，临床医生招募了1000名重度抑郁症患者，这些患者平均未能通过13种其他治疗方式改善，并有自杀未遂史——通常是被排除在药物临床试验之外的人群。“这项研究是为了最严重的患者，VNS研究从未回避过这类人群，”圣路易斯华盛顿大学抵抗性情绪和情感障碍研究中心主任Charles Conway说，他领导了这项试验。该研究旨在跟踪每位患者五年。

每隔五分半钟，Gina Bolton就会感到喉咙附近有一阵轻微的刺痛。几秒钟内，她的声音进入高音区。这让她听起来像是哽咽和不安，但这意味着她锁骨附近植入的一个硬币大小的刺激器正在工作，她说。该装置每隔几分钟通过一条缠绕在靠近声带的迷走神经上的电线发送微小的定期电流——大约两毫安。

Bolton自2021年夏天加入RECOVER试验以来就安装了刺激器。30年来，她尝试了所有常规治疗——心理治疗、“大量药物”，经颅磁刺激（通过磁场激发神经元），甚至电休克或“冲击”治疗，即在头皮上放置电极直接向大脑输送电流。效果从未持久。当她的儿子和女儿还小的时候，她会把他们送到学校，强颜欢笑，然后回到床上。她曾多次试图自杀。

几个月后，Bolton说，她开始注意到行为的变化：“我有了情绪。”她意识到自己可以再次大笑，如果发生悲伤的事情，她也可以哭泣。“以前我只是麻木的。”2023年夏天，也就是开始VNS两年后，Bolton停止了她成年后大部分时间都在服用的抗抑郁药。装置取代了药物。

但在2024年6月，观察了约500名患者一年后，RECOVER试验发布了喜忧参半的结果。许多接受迷走神经电刺激的抑郁症患者表现出明显的改善——但那些装置未激活的患者也是如此。（参与者在第一年内不知道他们的装置是否发送了脉冲，但Bolton说她能感觉到。）另一个神秘的能力——安慰剂效应——显然发挥了作用。

这一结果令人失望但并非完全出乎意料，国家心理健康研究所转化研究部门主任Sarah Lisanby说。安慰剂反应阻碍了所有精神疾病设备的研究，她指出。此外，她补充说，关于VNS的研究相比支持电休克治疗的数十年证据来说还很少，后者可以缓解多达三分之二患者的抑郁症，但会损害记忆（以及其他Bolton无法忍受的副作用）。

与此同时，RECOVER研究仍在继续。Conway和其他研究人员希望其数据可以用来预测谁最有可能从未来的VNS工作中受益。该研究没有跟踪炎症，但它可能是关键指标。2024年2月，蒙特利尔大学的研究人员发表了一项针对抑郁症患者的小型试点研究，这些患者的炎症标志物升高。经过四年的VNS治疗，几乎所有患者的症状都有显著改善，同时炎症减少。已知有炎症性疾病的人可能是未来试验的主要候选人。

与此同时，包括威斯康星大学麦迪逊分校的Charles Raison和埃默里大学的Andrew Miller在内的科学家已经确定了炎症导致抑郁症的机制。在血液中循环的促炎细胞因子可以削弱甚至破坏血管和大脑之间的保护屏障。一旦进入大脑，它们会触发大脑的免疫细胞（称为小胶质细胞）产生进一步的炎症介质。

大脑中的炎症会干扰神经递质的产生，包括血清素和多巴胺，从而降低幸福感、动机和愉悦感。它还会减少脑源性神经营养因子（BDNF）的产生，这是一种帮助神经元生长和形成连接的分子。当BDNF水平下降时，神经元之间的联系减弱。这使得前额叶皮层（帮助我们管理情绪的大脑区域）更难抑制来自杏仁核的警报信号，同时也使海马体（涉及学习和记忆）更难从压力事件中恢复。

迷走神经能否平息体内的炎症，从而打破这一阴郁的循环？Tracey和其他研究人员已经绘制出了其抗炎通道及其工作原理。当神经的传入纤维带来体内危险炎症的消息时，大脑会通过传出路径发送信号。这些命令促使脾脏中的免疫细胞释放乙酰胆碱。乙酰胆碱促使巨噬细胞减少促炎细胞因子的产生。它还可能提示脾脏中的巨噬细胞转变形态，而不是像平时那样摧毁感染或受损组织，而是前往炎症源，包括微生物群落，帮助组织再生。在其修复形态下，巨噬细胞甚至可以修复炎症在大脑中造成的损害，并促进新神经元和回路的形成，Tracey说。

然而，对于炎症性疾病——包括Tracey怀疑的抑郁症——沿着迷走神经传输的信号中断可能会阻止神经的抗炎功能发挥作用。通路可能受损，信号可能太弱，导致炎症变得慢性且有害。

尽管如此，将这些知识转化为治疗方法一直很困难。德国法兰克福大学医院Sharmili Edwin Thanarajah领导的一项最新荟萃分析显示，VNS并不能始终解决炎症。而且，即使对于三分之一血液中有促炎细胞因子的抑郁症患者，VNS可能会减轻他们的抑郁症状，但不一定能减轻炎症。还有其他因素在起作用。

抑郁症是一种复杂且多变的疾病。“抑郁症患者看起来相似，但并不都患同一种疾病，”Tracey说。这种异质性可能意味着不同类型迷走神经信号对不同人有效。有些人可能受益于从大脑发出的信号，这些信号可以抑制炎症并安抚身体，而另一些人则可能受益于上行信号。

神经影像学提供了一些线索。虽然发现因VNS类型和使用方案的不同而有所差异，但迷走神经刺激通常会加强前额叶皮层和杏仁核之间的连接——这可能有助于更好地控制情绪。它还会增强左侧前岛叶的活动，该区域与情绪处理有关。此外，由马萨诸塞州总医院和哈佛医学院Jian Kong领导的团队发现，当使用VNS治疗抑郁症时，它似乎增强了调节压力反应的中脑与自我参照思维相关的腹侧前扣带回皮层之间的连接。这一变化可能表明情感和认知过程的整合增加。

其中一些改善可能是由于VNS诱导的去甲肾上腺素和血清素水平升高，这些神经递质在啮齿动物研究中与能量和警觉性增强有关。动物研究还表明，VNS可以提高BDNF水平，有助于恢复因压力和抑郁而丧失的神经连接。此外，该治疗似乎可以补充其他在抑郁症中通常失衡的信号分子，如γ-氨基丁酸和谷氨酸。

但对于Conway来说，VNS对多巴胺通路的影响是最具说服力的机制之一。多巴胺是一种关键的神经递质，涉及动机和愉悦感，而在抑郁症患者中其水平较低。十多年前，Conway和他的同事使用成像技术研究了一年VNS如何改变重度抑郁症参与者的脑部。他们发现，对治疗有反应的患者在产生多巴胺的腹侧被盖区显示出激活增加。

一些新的研究表明，VNS可以增强重度抑郁症患者大脑中的多巴胺通路。在2024年的一项研究中，德国波恩大学和图宾根大学的神经科学家Nils B. Kroemer让抑郁症患者在反复按下按钮提升球的过程中接受tVNS，他们因此获得了小额奖励。tVNS显著增强了他们的活力，增加了他们对食物和现金的渴望。

一小时的tVNS配以游戏治疗只能缓解重度抑郁症的一种症状——缺乏欲望和动力。但对于一种可能如此使人衰弱的疾病来说，任何改善都是受欢迎的。

Kroemer认为，对于至少一些抑郁症患者来说，缺乏动力可能源于大脑接收到的感官输入减少。来自微生物群落和其他器官的内部信号通过迷走神经向上传递，给我们一种驱动力：一种字面和比喻意义上的饥饿感。“如果胃是空的，似乎有一种强烈的先天性动机信号让我们探索新的选择，”Kroemer说。但这只有在信号传递的情况下才会发生——而这需要健康的迷走神经。

Kroemer和其他人正在研究微生物群落微生物组对动机的贡献及其与tVNS的相互作用。微生物群落细菌及其代谢产物通过迷走神经向孤束核和大脑发送信号。这些通路调节神经递质的释放，包括多巴胺和血清素，这些神经递质调节心理状态。大脑还通过迷走神经向下发送信号到微生物群落，影响微生物群落环境的各个方面，如炎症和消化，进而影响常驻细菌的组成。有证据表明，有益细菌可以减少抑郁、焦虑、恐慌发作和压力，而致病微生物可能会加剧这些状态。未来的干预措施可能会结合tVNS和优化微生物群落微生物组的方法，如富含纤维的饮食或特定的益生菌组合。

很少有抑郁症或其他精神疾病患者能够在临床试验之外接受VNS（大约12.5万名患者接受了植入）。相反，越来越多的研究人员和临床医生转向tVNS，因为它更便宜且更方便。

Conway说，植入装置被认为更有效，因为它“连接到神经并全天候发送信号”。成像研究还发现，植入装置比tVNS激活更多的大脑区域。外部应用的VNS也有其他限制：夹在耳朵上的装置主要刺激传入纤维，而应用于颈部的装置可能无法有效到达深埋在体内的迷走神经。

大多数tVNS研究规模较小且有限。Kong领导的一项随机试验发现，通过耳朵施加八周的tVNS在治疗重度抑郁症方面与抗抑郁药西酞普兰（Celexa）一样有效。对于PTSD，2021年由乔治亚理工学院的Omer T. Inan和埃默里大学的J. Douglas Bremner领导的一项初步研究发现，连续三个月每天两次自行施加颈部tVNS可以阻断参与者对创伤事件记忆的炎症反应，并将压力症状减少31%，与对照组相比——这促使FDA授予该治疗“突破性设备”称号，加速其开发和审查过程。对于焦虑，荷兰莱顿大学的另一项初步研究表明，与接受假刺激的人相比，“高度担忧者”在使用耳夹tVNS后较少出现侵入性思维。

越来越多的临床医生将tVNS与传统治疗如抗抑郁药和认知行为疗法结合使用。这些装置还使个人能够自我治疗多种情况，包括焦虑、压力甚至一般的不适。然而，对于任何特定条件，还没有达成一致的协议；更糟糕的是，无法针对特定纤维可能会导致不良后果。与流行观点相反，VNS不仅具有镇静效果。某些通路会引发唤醒，增加警觉性和活力——或者如果过度刺激，则会导致紧张和焦虑。

与此同时，SPARC研究人员编制了一个庞大的数据共享平台，包括详细的迷走神经地图和模型，以及其他工具，新提交的数据不断集成。通过利用人工智能和其他技术，SPARC团队旨在隔离单个纤维和电路及其通路，并跟踪它们的作用。目标是开发针对各种条件的特定神经纤维的策略。雄心勃勃的清单包括克罗恩病、帕金森病、创伤性脑损伤和疼痛管理。

在不久的将来，这些技术可能会变得更加个性化。VNS的持续发展涉及沿迷走神经刺激多个接触点，以激活特定器官连接的纤维，同时避免那些有不良影响的纤维。新兴的“闭环”系统可以让科学家根据身体的实时反馈调整刺激参数——响应食物渴望、心率或炎症等信号。

一些支持者看到了VNS的全新形式。一旦确定了神经通路，就可以通过多种方式靶向：聚焦超声或身体各部位甚至脑干的微型植入物。2024年，哥伦比亚大学祖克曼研究所的研究人员确定了孤束核和迷走神经中的精确通路，该通路告知大脑体内即将出现的炎症并决定反应——本质上是炎症的调节器，他们建议用药物控制。

至于Bolton，她计划终生继续使用VNS或其未来的版本。她仍然记得确切的那一刻，她意识到治疗奏效了。那是在试验几个月后，她开车去检查预约。Bolton能感受到装置的间歇性脉冲，以及另一种感觉：汽车收音机中播放的歌曲的节奏。她发现自己随着音乐的节奏敲击方向盘。“我已经很久不想活了，”她说，“现在，突然间，我意识到我想活下去。”音乐的节奏继续，多年来第一次，她发现自己在唱歌。