激活线粒体：解锁细胞能量新钥匙

增强线粒体生物合成的药理学方法：重点关注细胞健康中的 PGC-1Α、AMPK 和 SIRT1

背景
线粒体是细胞的“能量工厂”，它们的正常工作对细胞的能量平衡和代谢稳定非常重要。如果线粒体出了问题，可能会导致各种代谢疾病和神经退行性疾病（比如阿尔茨海默病）。因此，科学家们认为，通过药物来增强线粒体的功能，可能有助于恢复细胞的正常代谢，这对治疗这些疾病很有意义。

目标
这篇文章主要研究了最近几年关于如何通过药物来增强线粒体生物合成的最新进展，重点关注了三个关键分子：PGC-1α、AMPK和SIRT1。此外，还探讨了一些新型药物和药物输送系统。

方法
作者们通过查阅PubMed、Web of Science和Elsevier等数据库，系统回顾了2018年到2023年间发表的相关研究。他们使用了一些与线粒体生物合成和药物调节相关的关键词来找到这些文献。

结果
研究发现，一些常见的药物，比如白藜芦醇、姜黄素和二甲双胍，可以通过不同的方式激活线粒体的生物合成。特别是SIRT1激活剂和AMPK激动剂，在改善线粒体功能方面表现出了很大的潜力。此外，科学家们还开发了一些新的药物输送系统，可以更精准地把药物送到线粒体，提高了治疗效果。不过，由于线粒体的调控非常复杂，这些方法在临床应用上还面临一些挑战。

结论
通过药物来调节线粒体的生物合成，有望治疗代谢疾病和神经退行性疾病。虽然实验室的研究结果看起来很有希望，但要真正应用到临床上，还需要进一步研究，比如如何优化药物的效果、改进给药方式，以及制定个性化的治疗方案。

什么是假性缺氧？
当肌肉认为它们缺氧并产生较少能量时......但它们有充足的氧气，只是NAD含量较低

在此之前《NAD +下降会诱发假性缺氧状态，从而破坏衰老过程中的核线粒体通讯》已经证明，一种名为 NMN 的 NAD 增效剂可以逆转老龄小鼠肌肉的假缺氧状态，并重振线粒体。

SIRT1和AMPK具有叠加效应，TFAM是一种转录因子，可开启制造线粒体蛋白质的基因。

生物学中最常见也最明显的现象之一，就是线粒体的功能会随着年龄增长慢慢变差，这会导致细胞内部的平衡被打破，进而影响整个生物体的健康（Lanza and Nair, 2010; Wallace, 2010）。不过，关于线粒体为什么会失去平衡，科学家们还有很多争论：

这个“沟通”主要是由过氧化物酶体增殖激活受体-γ辅激活因子α和β（PGC-1α和PGC-1β）来完成的。它们和NRF-1和NRF-2一起，会诱导细胞核编码的蛋白质（比如TFAM，线粒体转录因子A），来帮助线粒体DNA（mtDNA）进行复制、转录和翻译（Larsson, 2010）。

哺乳动物的sirtuins（SIRT1-7）是一个保守的、依赖NAD+的赖氨酸修饰酰化酶家族，它们控制着生物体对饮食和运动的生理反应（Haigis and Sinclair, 2010）。

在热量限制（CR）之后，SIRT1的表达会在很多组织中升高（Cohen et al., 2004）。

热量限制是一种可以延长多种物种寿命的干预方法。SIRT1的过度表达或通过药物激活，可以重现热量限制带来的许多健康好处，比如预防代谢衰退、心血管疾病、癌症和神经退行性疾病（Haigis and Sinclair, 2010; Libert and Guarente, 2013）。

SIRT1的一些健康益处还和改善线粒体功能有关（Baur et al., 2006; Gerhart-Hines et al., 2007; Mouchiroud et al., 2013; Ptitsyn et al., 2006）。

癌症的一个典型特征是细胞从有氧呼吸（OXPHOS）转向无氧糖酵解，这种转变可以为细胞提供足够的生物质原料。这种代谢变化被称为Warburg效应（Warburg, 1956），它是由多种不同的信号通路驱动的，包括mTOR、c-Myc和缺氧诱导因子1（HIF-1α）（Dang, 2012）。

有趣的是，SIRT1可以增加HIF-1α的转录活性（Lim et al., 2010），而SIRT3则会破坏HIF-1α蛋白（Bell et al., 2011; Finley et al., 2011），SIRT6则可以作为HIF-1α的辅阻遏物（Zhong et al., 2010）。

这些发现让科学家们猜测，HIF-1α可能也与衰老有关。

与此一致的是，在秀丽隐杆线虫（一种常用于研究的微小蠕虫）中，Hif-1被发现可以调节寿命和对**热量限制（CR）**的反应（Leiser and Kaeberlein, 2010）。然而，HIF-1α在哺乳动物衰老中的作用还没有被深入研究。

在本研究中，我们提供了证据，证明 PGC-1α/β 独立的线粒体调节途径在衰老过程中发挥作用。由于核 NAD +水平的变化，该途径的活性在衰老过程中下降，导致核和线粒体编码的 OXPHOS 亚基之间出现假性缺氧驱动的失衡：