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作者 | 赵向府

编辑 | Annie排版 | Janice设计 | Naya

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肠道菌群(gut microbiota, GM)是目前生命科学领域中研究的非常热门的一个话题，人们对于肠道菌群的重要性也越来越重视。今天我们结合功能医学的思维模式，总结了肠道菌群在七大生理失衡中的作用机制，希望能让大家对肠道菌群有一个比较全面的认识。

肠道菌群概况

人们在很早以前就已经意识到了肠道对于健康的重要性，比如古代中医中提到：“肾为先天之本，脾胃为后天之本”。西方医学之父希波克拉底也曾说过：“所有疾病，始于肠道（All disease begins in the gut）”。现代的医学研究也进一步证实了肠道健康对人整体健康的决定作用。

肠道菌群在肠道健康中发挥着至关重要的作用，目前已被视为人体后天的一个重要“器官”，影响着我们的代谢系统、免疫系统、神经系统等。

1958年诺贝尔奖得主里德伯格首次提出人体是一个由人的细胞和所有共生的微生物细胞构成的“超级生物体”。2004年，美国华盛顿大学的戈登（Jeffrey Gordon）教授领导的研究组发表第一篇关于肠道菌群的研究论文，指出肠道菌群可以调节动物的脂肪存储，这是肠道菌群与肥胖研究的开山之作，此后学术界开始关注肠道菌群与慢性病的关系。2007年底，美国国立卫生研究院（NIH）宣布投入1.15亿美元启动“人类微生物组计划”，又被称为“人类第二基因组计划”。2010年，欧盟资助“人类肠道元基因组计划（MetaHIT）”进行了迄今最大的肠道细菌基因研究。此后有关肠道菌群的研究开始突飞猛进，人类对肠道菌群的认识也越来越深入。

在我们的身体上，微生物从皮肤到肠道，凡是跟外界接触的地方都有它们的存在。人体体表和体内分布着超过1000种的共生微生物，其中80%生活在消化道内，细胞总数超过 1014个（100万亿），重量可达1.5-2公斤，约为人体自身细胞数量的10倍。微生物携带的基因组超过330万，约为人体基因组的150倍，可以说人体微生物群是地球上最复杂的微生态系统之一。

肠道菌群的生理作用

肠道菌群参与调控人体多种生理功能，对健康有着重要的影响。主要的生理作用包括：1)维持肠黏膜屏障，通过竞争性摄取营养物质或分泌抗菌素，阻止潜在致病菌在肠道定植；2)参与免疫系统的建立及免疫细胞的活化；3) 帮助消化食物和吸收营养，合成一些重要的维生素，维持正常的肠道运动；4)利用可发酵的膳食纤维产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs），为肠黏膜细胞提供能量；5)在菌群平衡的情况下，代谢致癌物质，抑制肿瘤的发生和发展；6)调节肠道内分泌细胞分泌激素、神经递质等调控免疫、内分泌及中枢神经系统等。

肠道菌群的组成、种类都受多种因素的影响，包括遗传因素、环境因素、饮食、用药、年龄、压力等，因此每个人的肠道菌群都是独一无二的，也被称为“微生物指纹”。肠道菌群及其代谢产物通过多种途径影响人体健康，与多种疾病相关，如炎症性肠病、肠易激综合症、结肠癌、过敏、哮喘、肥胖、糖尿病、自身免疫性疾病等。

图1：肠道微生物群在健康和疾病中的作用

功能医学思维模式下肠道菌群与七大生理失衡的关系

1、肠道菌群与结构完整性

肠道是人体最重要的防御屏障，防止肠道内有害物质和病原体进入体内，维持机体内环境的稳定，而肠道微生物群在肠道屏障维持中起着核心作用，比如：产生粘液，维持肠道的紧密连接；辅助健全肠道免疫系统，刺激淋巴细胞发育成熟以及免疫球蛋白IgA的产生；抑制有害菌的定植等。如果肠道菌群减少或失衡，肠内病原体穿过粘膜屏障，会导致多种疾病的发生。比如肠漏症（Leaky Gut），是因为肠道菌群失衡或应用抗生素破坏肠道微生物屏障，肠壁通透性增加，肠道内一些不被消化的大分子物质、病原菌、内毒素进入血液，引发抗原抗体反应，激活免疫系统，产生过敏、炎症、肌肉疼痛、肥胖、不明原因的头痛、易疲劳、焦虑抑郁等。

2、肠道菌群与消化同化作用

人体需要的营养物质99%是由胃肠道消化吸收的，肠道菌群在消化吸收中的主要作用有：1）将食物残渣中的碳水化合物酵解，生成短链脂肪酸(SCFAs)，主要包括乙酸、丙酸、丁酸。SCFAs可以作为肠上皮细胞活动的能量来源， 降低肠道炎症反应，提高肠道上皮屏障功能，还通过激活受体调节糖脂代谢等；2）帮助合成及吸收多种维生素（维生素K、B族维生素如生物素、核黄素、叶酸、维生素B6、B12等）以及一些必需氨基酸，补充人体必需的营养元素；3）调节一些人体必需的微量元素的吸收，如铁、锌等；4）影响药物的吸收及代谢，增强或减弱药物的作用。

3、肠道菌群与免疫防御及修复

肠道的黏膜免疫系统是人体中最大的免疫器官，肠道菌群在肠道粘膜免疫系统的发育成熟中起着重要的作用。过去一直认为胎儿的消化道内是无菌的，然而, 最近的研究表明微生物可能起源于子宫，胎儿吞咽羊水完成微生物定殖。但是，在胎儿出生后1-7天内, 肠腔内微生物才出现“爆炸式”增殖，肠道免疫细胞也呈“指数式”增长。肠道免疫细胞与肠道菌群二者的成熟是相互平行的，在出生后的第一年，肠道微生物群的组成不断丰富，刺激宿主的免疫系统发育成熟。在此阶段，如果肠道微生物紊乱会导致哮喘、过敏和其他自身免疫疾病的发生。英国一位科学家在1989年就提出，如果孩子在发育早期接触的病原体、微生物太少，没有足够的抗原刺激免疫系统的发育成熟，后期就比较容易得过敏性疾病，因此有学者认为在生命的初始阶段，体内的菌群种类越丰富，免疫系统越完善，越有利于增加机体对外部环境的适应能力。“太干净”也许会导致免疫系统缺乏足够的抗原刺激，容易出现过敏性疾病及自身免疫病。

癌症的发生与免疫监视系统失衡有关，近期的研究发现肠道菌群和许多癌症的发生发展相关，可通过多种途径增加或减少致癌风险。比如菌群失调导致屏障作用减弱、细菌毒素入血，导致促炎因子表达增加，激活Toll样受体 (TLRs) ，导致活性氧产生、DNA损伤等，可促进肿瘤的发生和发展。通过调节肠道的菌群或补充益生菌，可以改善宿主对癌症治疗的反应，缩小肿瘤。比如口服双歧杆菌可以增强对多种类型的癌症的免疫反应，而且还能增强化疗药物的功效。

“免疫检查点(Immune Checkpoint)”是目前癌症免疫治疗的一个热点，研究发现，肠道菌群可以通过调节免疫检查点影响肿瘤的免疫治疗。“免疫检查点”是一类免疫抑制性分子，主要作用是诱导免疫耐受，防止自身免疫。目前研究较多的是程序性死亡受体1 (programmed cell death 1，PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）。但是某些癌症细胞也会高表达PD-1、CTLA-4等的配体，把自己伪装成“自己人”，从而逃脱免疫系统的“追捕”。通过研发作用于“免疫检查点”的拮抗剂加强免疫反应进而杀死癌症细胞，目前已经成为癌症治疗中的重要途径。目前CTLA-4 及 PD1/ PD-L1 封闭抗体被美国FDA批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤，并且疗效显著。在动物试验中发现肿瘤的免疫治疗会受肠道菌群的影响，比如在小鼠黑色素瘤模型中发现，抗生素的使用严重影响PD-1抗体抗肿瘤的活性和小鼠存活时间，而益生菌联合PD-1单抗的免疫治疗几乎可以完全抑制肿瘤的生长；动物试验中还发现 CTLA-4单抗治疗肿瘤时依赖于肠道菌群，在肠道菌群缺失时无法产生有效的抗肿瘤疗效。

4、肠道菌群与能量代谢

2004年美国华盛顿大学Gordon教授的研究组发表了第1篇关于肠道菌群影响脂肪存储的论文，他们发现在给予相同食物的情况下，无菌小鼠在肠道内重新定植了正常菌群后，每天消耗食物量比无菌时少29％，脂肪总量却增加了42％，提示肠道菌群能帮助宿主消化多糖而获得更多能量。后来Gordon教授研究组的科学家又在小鼠的实验中发现：肥胖组的肠道微生物从饮食中获取能量的能力增强，而且这种特性是可以通过粪菌移植传播的。他们把胖瘦不一样的双胞胎姐妹的肠道菌群移植到无菌小鼠肠道内，然后分开饲养，投喂一样健康的食物，结果发现，转移了胖姐姐菌群的小鼠变胖，而转移了瘦妹妹菌群的小鼠变瘦，这充分说明肠道菌群可以调节能量代谢和能量消耗，是一个影响体重的重要因素。

国内上海交通大学微生物学家赵立平教授也对肠道菌群与肥胖、糖尿病、代谢综合征等相关性做了大量的研究，他本人也是通过调整肠道菌群减肥成功的受益者。2015年，赵立平教授科研团队又发表了干预肠道菌群治疗儿童遗传性肥胖的临床研究结果。研究对象是PW综合征患者，“小胖威利”（Prader-Willi Syndrome, PWS）是由于先天染色体缺陷，导致幼年时期开始出现严重的“暴食症”，饥饿感难以被满足，体重持续增加，发展成为重度肥胖。经过12周以全粮、中医药食同源食品和益生元为核心的膳食干预后，在没有外加锻炼的情况下，患儿饥饿感明显缓解，暴食症得到较好的控制，体重显著下降，血糖、血脂、血压等各种代谢指标都得到显著改善。在体重下降和代谢改善的同时，患儿全身性的慢性炎症减轻，菌群结构也都产生了积极的变化，主要表现为双歧杆菌等有益菌升高，能够诱发炎症的内毒素以及内毒素产生菌的比例减少。

关于肠道菌群影响能量代谢机制的研究也越来越多，比较重要的一个是关于SCFA。SCFA其实有着双向调节作用，一方面抑制肠上皮细胞禁食诱导脂肪因子（Fiaf）表达，促进脂蛋白脂酶（LPL）表达，从而促进脂肪细胞中甘油三酯的合成和贮存，为宿主提供能量；另一方面，SCFA是一种重要的信号分子，可以激活G蛋白偶联配体GPR43和GPR41，促进肠促胰岛素（GLP-1）和PYY的分泌，从而增加胰岛素敏感性、抑制食欲、降低肠蠕动、减少食物摄取、降低体重。低程度的慢性炎症反应是肥胖的一大特点，而肠道菌群中革兰氏阴性细菌细胞壁组成成分之一的脂多糖（LPS）可引起系统慢性炎症。研究发现，肥胖患者血清中的LPS明显高于正常对照组。高脂饮食诱导的肠道菌群改变可导致肠道通透性增加，肠黏膜屏障破坏，LPS吸收入血。LPS可直接影响脂类的转运及其在脂肪细胞的储存，从而引发肥胖。另外，肠道菌群还可以通过调节胆汁酸代谢影响宿主能量稳态，比如肠道微生物群代谢胆汁酸生成次级胆汁酸，激活TGR5受体诱导脂肪组织产热、调节能量消耗、降低体重。

5、肠道菌群与生物转化

肠道菌群在肝脏胆汁酸的代谢中也有很重要的作用。胆汁酸是在肝脏内利用胆固醇合成的，在胆囊中储存。进食后胆囊收缩，使胆汁分泌入十二指肠。进入肠道的胆汁酸约95%会通过重吸收经门静脉重回肝脏，经肝细胞处理后，与新合成的胆汁酸一道再经胆道排入肠道，此过程称为胆汁酸的肝肠循环。没有被重吸收的5-10%的胆汁酸经过肠道菌群代谢生成次级胆汁酸。肠道菌群通过与胆汁酸相互作用，调节糖脂及能量代谢。比如胆汁酸可以和小肠细胞核受体FXR结合，反馈性抑制胆汁酸的合成，参与糖脂代谢，肠道菌群可以通过调节FXR的表达影响胆汁酸分泌。另外，次级胆汁酸可以激活TGR5受体，TGR5属于G蛋白偶联受体，激活后发挥多种生理作用，可以诱导胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）的分泌，刺激胰岛素释放，增加胰岛素敏感性，从而改善糖脂代谢。当应用抗生素减少肠道菌群时，胆汁酸代谢减少，重吸收增加，会导致胆固醇代谢减少，血脂升高。

肠道菌群还可以影响雌激素的代谢。雌激素是女性体内的重要激素，对于维持绝经前女性的健康稳态起到关键作用，但是，如果雌激素水平过高或者与孕酮比例不平衡，也会导致雌激素优势的一些症状，比如乳腺结节、卵巢囊肿及雌激素相关的肿瘤。正常雌激素通过肝脏II阶段结合作用排入肠道，再通过肠道排出体外，但是肠道菌群会产生β-葡萄糖醛酸酶的水解酶，能够破坏体内雌激素与葡萄糖醛酸的结合，使得雌激素游离出来被重吸收，引起雌激素过高，增加一些雌激素相关的癌症如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等患病风险。临床研究发现益生菌可以通过调节肠道菌群结构影响机体β-葡萄糖醛酸酶活性，从而调整机体雌激素水平。另外，肠道微生物还可以将摄入的植物雌激素（phytoestrogens）类化合物进行代谢，转化为生物活性形式。我们日常的食物中很多含有天然雌激素成分，称为“植物雌激素”，在体内发挥弱雌激素样作用。植物雌激素可在不同雌激素水平下发挥类雌激素样或拮抗雌激素的双向调节功能，类似天然雌激素受体调节剂（SERM），在雌激素相关的癌症、骨质疏松、心脑血管疾病的预防，抗氧化以及改善更年期症状中发挥重要作用。肠道菌群可以把植物雌激素转化为生物活性更高的雌激素成分，比如大豆异黄酮被肠道菌群代谢生成的雌马酚与雌激素受体（ER）的亲和力更高；木脂素必须由肠道菌群代谢才能被人体吸收利用，发挥有益调节作用。

6、肠道菌群与神经内分泌的信息交换作用

2014年美国神经生物学年会上，科学家们专门发起了一个论坛叫“肠道微生物和大脑：神经科学的典范转移”，明确提出“脑-肠轴”理论。肠道不仅是人体最大的免疫器官，而且有自己的神经系统，与大脑间有着复杂的沟通，被形象的称为“第二大脑”。这个“第二大脑”中存在着超过一亿个的神经元，其数量完全可以和大脑中的神经元数量相媲美。目前已知的肠道可以生成神经递质超过30种，比如被称为“快乐荷尔蒙”的血清素，在人体内90%以上都是由肠道内的肠嗜铬细胞合成的，还有多巴胺、GABA这些已经被证实与人的情绪、行为方式密切相关的激素都和肠道有着密切的关系。

肠道菌群、肠道神经和中枢神经系统有着复杂的交互作用，互相影响，比如心理和生理的压力可影响肠道微生物菌群的组成和代谢活动，反之，通过改变肠道微生物也能影响大脑情感行为和相关系统。由此推断，改变肠道菌群对人类大脑相关的疾病如：自闭症、焦虑、抑郁、帕金森、老年痴呆及慢性疼痛等也能发挥作用。

7、肠道菌群与心血管运输系统的相互作用

近年来的研究发现很多心脑血管疾病也和肠道菌群失调有关。肠道菌群通过多种途径影响糖脂代谢，诱导慢性炎症反应、免疫激活等。其主要的作用机制包括：

图2：肠道菌群及代谢产物影响心血管的病理生理过程

肠道菌群的检测及干预

常用的检测肠道菌群失衡的方法包括两大类：粪便菌群结构分析和粪便代谢产物检测。粪便菌群结构分析目前常用的包括：QPCR（荧光定量PCR）、16SrDNA扩增子测序、宏基因组测序、基因芯片（DNA微阵列）等。粪便代谢产物的检测包括：SCFA含量测定、粪氨含量测定、粪胆汁酸含量及组成测定及粪便中色氨酸代谢产物吲哚、吲哚乙酸测定等。其他还有一些功能医学的检测方法可以检测肠道菌群紊乱，比如通过有机酸代谢分析间接推测有无肠道菌群的失调及肠道霉菌/酵母菌的超标，通过氢气+甲烷呼气试验测定有无小肠细菌过度增生(Small Intestinal Bacterial Overgrowth，SIBO)等。

图3：呼气氢+甲烷测定小肠细菌过生长（SIBO）

肠道菌群失调的干预方式主要有：生活方式干预（饮食和运动）；补充益生菌、益生元、合生元；抗生素或植物杀菌剂杀灭致病菌、霉菌及小肠过度生长细菌；粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）等。

首先，生活方式干预是基础。临床研究表明，富含膳食纤维（蔬菜、水果、全谷物）的地中海饮食模式及适当的运动有助于维持健康的肠道菌群。高糖、高脂、精致碳水化合物的西方饮食模式及压力、抗生素滥用等会打乱正常的微生物与人体的互惠互利生物模式，导致菌群失衡和疾病的发生。2018年，赵立平教授团队研究了膳食纤维对2型糖尿病患者的影响，结果发现增加膳食纤维能使肠道有益菌群特异性增加，使HbA1c下降，改善2型糖尿病的临床症状。其机制可能与肠道菌群发酵碳水化合物产生SCFA有关。以往研究表明，乙酸和丁酸可以增加胰高血糖素样肽（GLP-1）和YY肽（PYY）的分泌，促进胰岛素分泌，改善糖尿病的症状，这也证明了膳食纤维可改善糖尿病症状。还有研究发现，运动能够改变肠道菌群的结构，增加健康菌，抑制有害菌，从而对人体健康产生积极的影响。比如：在运动组中产生的丁酸类细菌丰度显著增加，而与自闭症、帕金森等疾病有关的普雷沃氏菌科明显减少，说明肠道菌群与人体的运动功能存在相互作用，提示人们可以通过运动来改善肠道菌群结构，同时也可以通过对肠道菌群的干预来改善运动功能相关的疾病。

图4：饮食影响肠道菌群

如果检查结果提示坏菌或霉菌超标就需要杀菌治疗。功能医学调整肠道经典的5R疗法首先就是祛除（Remove），其中就包括祛除致病菌，就是杀灭坏菌、霉菌。长期不适当的使用抗生素也会改变正常的肠道菌群，导致菌群失衡，引发一些疾病，但是抗生素并非洪水猛兽，最重要的是掌握其适应症。功能医学针对肠道菌群失调、霉菌超标，最常用的干预方法是草本杀菌(Biocidin)+制霉菌素(Nystatin)的联合应用，每晚各2粒口服。对于小肠细菌过度生长(Small Intestinal Bacterial Overgrowth,SIBO）的干预方案首选利福昔明，400mg/次口服，每天2次，疗程10-14天，可以联合使用植物抗菌药如大蒜素、北美黄连（黄连素）、牛至油等。如果检测结果提示产甲烷菌阳性，可以加用甲硝唑或新霉素。需要注意的是，SIBO治疗时益生菌可能是暂时禁忌的，因为SIBO经常合并D-乳酸产生菌过度生长，而且膳食纤维或益生元可能会加重肠道胀气症状，因此需要杀菌治疗后再给与益生菌或益生元的治疗。

益生菌（Probiotics）和益生元（Prebiotics）的补充也是目前调整肠道菌群失调重要的干预方法之一。益生菌简单来说就是一类对宿主有益的活性微生物，比如双歧杆菌、嗜乳酸杆菌、罗伊氏乳杆菌、枯草芽孢杆菌等。益生菌对于人体的健康影响很广泛，比如可以促进消化吸收，帮助缓解乳糖不耐受，增强免疫力，缓解过敏反应，辅助降脂控制体重，抗癌，改善大脑及行为等。益生元是一种不被宿主消化的膳食补充剂，通过选择性的刺激一种或多种有益菌的生长与活性而对寄主产生有益的影响，简而言之，益生元是益生菌的“食物”或者说是“养料”，可促进有益菌的增殖，比如低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉等。合生元（Synbiotics）是益生菌和益生元的混合物，可以促进益生菌在肠道内存活。因为单独补充益生菌是很难在肠道定植的，因为没有合适的微生态环境，所以口服的益生菌只能作为一个过客，作用时间短、效果有限，而通过同时调整饮食结构或补充益生元可以帮助益生菌定植和生长。

“粪菌移植”（FMT）是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠外疾病的治疗。FMT治疗方式主要有三种，包括：上消化道粪菌胶囊口服，中消化道经鼻-十二指肠管注入，下消化道肠镜灌肠注入。1958年美国报道了FMT有效治疗了4例严重伪膜性肠炎患者，这曾被认为是人类最早的FMT记录。其实根据中医记载在中国古代FMT历史至少已有1700年，古代的医生将含人粪汁的药方命名为“黄龙汤”。FMT作为重建肠道菌群的有效手段，目前已经被应用多种疾病的治疗中，比如难辨梭状芽胞杆菌感染（CDI）、炎症性肠病、自身免疫性肠病、肠易激综合征、代谢综合征、肥胖、神经发育不良与神经退行性疾病、食物过敏等，而且取得了较好的临床效果。

总之，肠道健康是我们身体健康的基础，而肠道菌群的健康不仅关系到肠道的健康，而且与机体的免疫系统、内分泌代谢系统、神经系统等均有密切关系。尤其在生命早期，肠道菌群的建立与机体免疫系统的建立和健全至关重要。无论是维护健康还是治疗疾病，维护肠道菌群的健康都是非常重要的，而保持健康的生活方式是保证肠道健康的重要前提。

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