首页 > 资讯 > 热疗在肿瘤治疗中的研究进展

热疗在肿瘤治疗中的研究进展

泰然健康网
2025-06-02 17:47

摘要：#百家帮扶计划#恶性肿瘤是严重威胁人类健康与生命的疾病之一。根据世界卫生组织对全世界死亡者病因的统计,癌症已居其首位[1]。近年来高热疗法(hyperthermia,下面简称热疗)得到了很大发展,它不但能直接杀死癌细胞,而且可作为放、化疗的辅助治疗方法,提高细胞对放、化疗的敏感性,从而减少治疗剂量,提高治疗效果,减少因放、化疗损伤正常组织而引起的并发症,被称之为除手术、化学治疗、放射治疗和生物治疗(免疫疗法)之外的第五种肿瘤治疗方法[2]。

1热疗定义及生物学机制

肿瘤热疗是用加热方式治疗肿瘤的一种方法,即利用有关物理能量在组织中沉淀而产生热效应,使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度,并维持一段时间,以杀死癌细胞,又不损伤正常细胞的一种治疗方法。肿瘤热疗的生物学机制包括直接杀伤作用(致热效应)和间接作用(非致热效应)。前者主要表现为直接破坏瘤细胞膜性结构和诱导细胞凋亡[3];后者主要通过破坏肿瘤血管及血流、抑制肿瘤源性的血管内皮生长因子(VEGF)及其产物的表达、降低PH值、形成超氧化物及自由基、提高机体免疫功能、热休克蛋白(heat shock protein,HSP)等间接损害瘤细胞。

2 热剂量学研究进展

热剂量学(Thermal Dosimetry)就是为了更科学地评价热效果而确立的一种方法。热疗的目标是能精确地把100%的癌组织加热到有效治疗温度范围,并维持一段时间(如40-60min),以使癌细胞受到毁灭性的杀伤与打击;同时要避免靶区外正常组织的过热损伤,因此对于热剂量学的研究就极为重要[4]。

总的来说,加热技术尚处于发展的初期阶段,虽已取得很大成绩,尚有很大困难有待解决,特别是在深部或区域性加热方面。从根本上讲,由于活组织的受热特性(血流及组织热特性等)极其复杂,其温度分布本身就很不均匀,在未能实现足够精度的无损测温及组织各体积元吸收功率的独立闭环控制之前,难以做到大范围组织的均匀升温。有创多点测温证实,热疗组织中心与周边温度有差异,体腔体液中心与周边温度呈梯度递减.换言之,肿瘤组织要得到满意的加热,首先应当实现对肿瘤分区或分体积元进行加热,即采用多辐射元辐射器进行加热,目前的加热技术与设备正朝此方向发展。

肿瘤要达到满意的加热,除选择能产生良好热能场的热疗机辐射器外,还需有可靠的测温技术来监测和评价,因而说测温技术是确定加热是否满意,决定疗效好坏的另一个关键技术问题[5]。核磁成像的无损测温技术近年虽已取得较大进展,但就目前大多数临床治疗来看,有损(侵入式)测温可能仍是主要的测温方式。对于有损测温的测温干扰问题已进行了充分的研究。当使用电磁波加热时,应尽量使用直径较细的无干扰测温探头及多点测温探头,以保证热疗时测温的准确性,并尽可能多地取得受热组织的温度信息。

此外,从临床热物理的角度,治疗前应要求热能场在物理等效体模内的某一等比吸收率(如50%的等能率吸收分布曲面)尽量包围治疗靶区,而不在靶区外产生过热点,在加热的质量保证规范中常试图以此来作为获得满意热疗的前提保障。在临床测温方面,治疗时监测温度的一个重要问题是测温点的布局,即测温探头的数目、位置及探头置入方向等,这应严格按规范来执行。作为过渡,目前又开发出根据有限关键测温点的数据及靶区断层图估算出靶区温度分布图的方法来监测治疗。欧洲多中心Ⅲ期临床研究的结果就是在统一严格的质量控制规范下,进行加热和测温点(有损)的布局,并进行热剂量数据处理而取得显著效果的。

3肿瘤热疗的类型

根据加热温度不同,肿瘤热疗可分两种:一种方法是利用43℃左右温度特殊的生物学作用直接杀伤靶细胞及增强放射线和化疗药物的治疗效应,另一种是利用高于60℃的高温直接杀灭肿瘤细胞,如消融、射频、超声刀等。根据治疗部位不同,肿瘤热疗又可分为全身热疗和局部、区域热疗三类，局部热疗根据治疗仪器可分为超声热疗、微波热疗、射频热疗、内生场热疗等,根据介入方式可分为腔内热疗、组织间热疗、热灌注热疗、单纯外照射热疗等。

3.1全身热疗

全身热疗(wholebody hyperthemia,WBH)是一种试图控制广泛转移晚期癌症的治疗方法,以往要求尽量把食道等体心温度提高到极限耐受温度42℃(持续时间为1-2h),危险度大、副作用常难以控制[6]。近年来的研究已对热剂量率有了新的共识,提出较低温度长时间加热的亚高温热疗的概念(39.5-41.5℃,2-4h),常合并热敏药物进行治疗,相应的技术正在研究之中,如体外血液循环加热灌注、红外线、全身射频、高功率脉冲电磁波加热等。

3.2局部热疗

3.2.1超声热疗高能聚焦超声治疗(HIFU)是利用超声波穿透性和可汇集性的特点,将高强度超声波穿过皮肤汇集于深部肿瘤内,在焦点处产生大于60℃瞬间高温,从而直接破坏肿瘤。目前是在诊断超声引导下进行的定位,近来国外出现HIFU磁共振热疗产品,能有效提高定位精度[7]。

与其他物理技术如放疗、电磁波和微波治疗相比,高强度聚焦超声机具有无创性、适形治疗性、聚焦性高、组织穿透性强、实时治疗,实时监控等优点,但超声有不易穿透含气空腔以及骨吸收的问题值得注意,由于解剖部位及技术的限制,超声尚未成为热疗的主流产品。

3.2.2微波热疗微波热疗是以微波为产热源,通过特殊加热装置的传导并利用人体内的血液循环,使肿瘤内温度达到42.5℃以上,以达到肿瘤缩小或消除,又不损伤正常组织的一种新型的治疗方法,主要用于外部浅表、腔内或组织间加热。微波的特点是对含水量高和pH值低的组织较敏感，通过微波的非热效应,可以促进血液循环和新陈代谢,调节神经系统的功能,改善机体的免疫状态,增强白细胞的吞噬功能,抑制细菌生长,加速组织的再生能力,从而微波具有活血化瘀、软坚散结、消肿止痛、修复损伤组织的作用[8]。

3.2.3射频热疗也称组织间热疗,是将治疗电极针插入肿瘤组织中,射频电流通过时,靶组织中产生的正负离子在射频电场中高速振动而摩擦升温,高温使局部组织发生变性及凝固坏死。当外加电磁场停止时,加热也即消失,无创,适应证广,相对较为安全,但对肥胖患者容易发生皮下脂肪硬结。为了一次治疗能够造成整个肿瘤坏死,增大消融范围一直是近年来研究的核心。

3.2.4内生场热疗内生场肿瘤热疗采用两组不同频率，不同相位的高频源,相互交叉作用于人体,在人体深部组织发生干扰产生一种与外电场完全不同的新的频率和形式的电场,在这种电场力作用下,对人体组织进行有选择性地产热现象称为内生场。由于肿瘤组织内血管分布杂乱,散热能力远逊于正常组织,这样在肿瘤内部便产生了热积聚,当高频透热把肿瘤邻近的组织加热至41.5℃时,肿瘤的温度则达43℃-48℃。肿瘤和正常组织这个温度差保证了内生场热疗系统能杀灭肿瘤组织而又不损伤正常器官。

3.2.5腔内热疗腔内热疗是利用人体的自然腔道(如鼻咽、食管、胆管、直肠、宫颈、前列腺、膀胱等),将辐射器沿管腔伸入到病变部位进行直接照射加热。其优点是可使辐射器紧贴肿瘤,使肿瘤得到充分加热,而周边正常组织受热则较少。辐射器分为射频电容式、微波式辐射器两种类型。

3.2.6热灌注热疗热灌注技术包括肢体肿瘤的体外循环热灌注、体腔内(腹腔、胸腔、膀胱等)热灌注及选择性动脉插管介入性热灌注等方法。一般体外灌注的生理盐水温度为45℃左右,灌注到腹腔、盆腔后一般保持在38℃-39℃左右，然后体外用电容式射频加热,使腔内温度提升至40℃-43℃,一直维持到治疗结束,化疗药物可以随生理盐水灌注，腔内热灌注通常与局部化疗联合应用,可明显提高肿瘤局部的血药浓度而不引起全身的不良反应。另外还可在灌注液中加入肿瘤坏死因子、y-干扰素等免疫制剂以进一步提高疗效。

3.3区域热疗

常见的如经动脉导管热凝固术及导管热化疗术,应用介入热疗机,经动脉导管灌注一定量的45℃-50℃(导管出水的温度)生理盐水至供养动脉(导管热凝固术),或特定温度的化疗药(导管热化疗术)治疗肝癌、转移性肝癌、肾癌、晚期四肢肿瘤、乳腺癌。

4热疗与放化疗的联合作用

4.1热疗与化疗联合

化疗对富氧细胞的敏感性高于乏氧细胞,热疗对乏氧细胞的敏感性高于富氧细胞,可用化疗配合热疗来达到既杀灭富氧细胞又杀灭乏氧细胞的目的,无论是培养细胞、动物模型还是临床应用方面均证明热疗可与化疗产生协同作用。该协同作用产生的可能有以下原因:

热疗时,扩张肿瘤内部的血管,加速血液循环,增加肿瘤组织内部化疗药的浓度;催化药物与癌细胞DNA的加和反应,提高化疗疗效;还通过抑制DNA修复和多药耐药性P-糖蛋白的表达,来增加癌细胞对化疗药的敏感性、减少或逆转肿瘤耐药性的发生[9]。

热疗促进药物诱发肿瘤细胞凋亡,很多化疗药物可以通过不同机制最终诱发细胞凋亡,热疗可以促进这一进程。

热疗对化疗也有一定增敏作用,Mohamed等研究了泰索帝、紫杉醇、草酸铂、吉西他滨和美法仑在中等温度(41.5℃，30min)下对小鼠自发纤维肉瘤的细胞毒性,发现热疗增加了泰索帝、吉西他滨的细胞毒性,当草酸铂和泰索帝的剂量增加时,其热敏感作用相应增加,但未增加紫杉醇的细胞毒性[10]。Urano等利用9种不同抗癌药物进行体外试验,结果显示正常情况下(生理温度)的药物选择有别于热疗条件下用药[11]。

4.2热疗与放疗联合

处于S期(DNA合成期)的肿瘤细胞对放射治疗抗拒，不易被射线杀灭,而高温对S期细胞的杀灭作用特别明显，从而使热疗和放疗的疗效得到很好的相互补充。肿瘤中心部位的乏氧癌细胞对放疗往往不敏感。热疗扩张肿瘤内部血管,促进肿瘤血液循环,降低肿瘤组织乏氧细胞比率,因而可以增强放射治疗的疗效;此外,热疗还可以通过阻碍VEGF调节达到增强放疗疗效[12]。

4.3热疗与放疗、化疗的时间和次序

目前,关于热、放疗的间隔时间及剂量有不同意见,考虑热耐受等因素,大多倾向于放疗后45-60min内进行热疗，每周1-2 次,每次60min。随机性研究证实,尽管配合热疗，也不应随意降低放疗剂量,而应根据实际情况来决定。另外,临床实践证明,热疗并不会增加放疗的并发症[5]。关于热、化疗的间隔有三种方式:①先化疗后热疗,化疗药物在肿瘤内浓度达到最高时热疗,用于浓度依赖性化疗药(丝裂霉素)。②先热疗再化疗。③二者同时进行,如长春碱类、培洛霉素、卡铂、阿霉素等。目前尚缺乏标准的热化疗模式,一般认为同时治疗的效果最强。

5 展望

总之,现代肿瘤热疗学,是由肿瘤学、生物热学、物理热学、机电一体化、电子计算机等高新技术交织结合为一体的一门新兴学科[13]。目前,肿瘤热疗作为肿瘤治疗的有效手段在临床上已得到相当广泛的应用并显示出良好效果。但同时我们也必须看到,作为一种新型的治疗技术,许多问题还有待于进一步研究,如剂量与疗效的关系、治疗的安全性监测、精密定位与跟踪技术、探索组织内精确的测温技术、免疫学研究及对癌转移的影响、与放化疗综合应用以及设备的改进还需要进一步的研究,过份地夸大或缩小其作用都是不正确的,相信肿瘤热疗会在肿瘤的综合治疗中发挥更加重要的作用。

[参考文献]

[1]Alexakis N,Halloran C,Raraty M,et al. Current standards of sur-gery for pancreatic cancer[J]. Br J Surg,2004,91 (11):1410-1427.

[2] Raut CP,Evans DB,Crane CH,et al. Neoadjuvant therapy for re-spectable pancreatic cancer[J]. Surg Oncol Clin North Am,2004,13(4):639-661.

[3] 王英,胡晓华,黄文成,等.血清恶性肿瘤相关物质群检测在消化系恶性肿瘤热疗治疗中的临床意义[J].检验医学与临床，2009,6(13):1068-1069.

[4]刘振洋，陶一明，向芳,等.不同温度热疗逆转人肺癌细胞A549/CDDP耐药性的研究[J].肿瘤基础与临床,2009，22(3):189-192.

[5] Tilly W, Wust P, Rau B,et al. Temperature data and specific ab-sorption rates in pelvic tumors: predictive factors and correlations[J].Int JHperthermia,2001,17(2):172-188.

[6]刘长青,肖绍文,王楠,等.全身热疗前检查和心、肺功能的评价[C].第十届全国肿瘤热疗学术会议资料汇编,2007,18-20.

[7]Baoguo Chena, Mingjie Zhoub, Lisa. Study of vascular endothelial cell morphology during hyperthermia[J].J Thermal Biol,2004,15(11):388-392.

[8] 周华伟,龚德敬,尚长浩.微波热疗治疗仪原理简介[J].中国医学装备,2006,3:41-46.

[9] 吴同胜,谭卫东.高能聚焦超声联合动脉灌注化疗治疗晚期胰腺癌32 例[J].肿瘤学杂志,2009,5(12):87.

[10]魏志刚,卿三华.腹腔热灌注化疗治疗胃肠癌[J].世界华人消化杂志,2006,14:134-137.

[11]Masunaga S,Ono K, Takahashi A,et al. Usefulness of combined treatment with mild temperature hyperthermia and/or tirapazamine in the treatment of solid tumors: its independence of P53 status[J].Cancer Sci,2003,94(1):125-153.

[12] Mohamed F,Marchettini P,Stuart OA,et al. Thermal enhancement of new chemotherapeutic agents at moderate hyperthermia [J]. Ann Surg Oncol,2003,10(4):463-468.

[13]Beerlage HP.Alternative therapies for localized prostate cancer [J]. Cur Urol Rep,2003,4(3):216-220.