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激活这个“开关”就能减肥！《科学》发现让人管住嘴的奥秘

泰然健康网
2025-06-11 06:03

AI划重点 · 全文约1344字，阅读需4分钟

1.《科学》杂志发表研究揭示G蛋白偶联受体GPR45在调控食欲和能量平衡中的关键作用。

2.GPR45通过激活黑皮质素-4受体(MC4R)神经元来抑制食欲，与肥胖发生密切相关。

3.实验中发现两种GPR45突变会导致GPR45基因产生错义突变，破坏GPR45的纤毛定位能力。

4.由于此，突变体GPR45长期滞留于细胞质中，无法将Gαs转运至纤毛，最终导致纤毛内cAMP信号减弱。

5.未来或许能通过小分子药物激活GPR45，实现健康体重管理。

以上内容由腾讯混元大模型生成，仅供参考

肥胖不仅会影响我们的外观，它也会为糖尿病、代谢紊乱综合征等其他疾病埋下隐患。目前，肥胖已经成为全球性的健康挑战之一，影响着数亿人的生活质量。每当面对困难重重的减肥过程，相信许多人都会想过同一个问题：人为什么会发胖呢？

尽管肥胖发生涉及复杂的调控网络，但其本质仍然是能量摄入与消耗的失衡。下丘脑作为大脑中的“能量调控中心”，能通过整合瘦素等信号和神经元活动，协调食欲与代谢。其中，黑皮质素系统是下丘脑调控能量平衡的核心通路。当摄入食物过多时，脂肪组织分泌的瘦素会随着循环系统作用于下丘脑弓状核（ARH）的神经元，通过激活黑皮质素-4受体（MC4R）神经元来抑制食欲。

图片来源：123RF

这一通路受损与肥胖发生密切相关，比如当个体年龄渐长时，下丘脑神经元表面的MC4R会逐渐减少，降低饱腹感信号。因此，年纪越大越难管住嘴，导致了“中年发福”的现象。（相关阅读：难怪中年易发福！新研究发现，负责“管住嘴”的脑细胞到中年变样了！）

近日，一项发表于《科学》杂志的研究发现，G蛋白偶联受体GPR45在调控食欲和能量平衡中具有关键作用，能够通过激活MC4R来影响个体进食行为。GPR45被破坏时，小鼠会表现出食欲亢奋状态，也更容易变得肥胖。

实验中，作者通过大规模正向遗传筛查，对小鼠进行随机突变诱导。在大量数据中，他们发现了两个与肥胖相关的突变等位基因，这两种突变都会导致GPR45基因产生错义突变。为了验证GPR45的实际功能，研究者通过基因敲除构建了一批GPR45基因缺失小鼠，这些小鼠会明显对食物更感兴趣，也会表现出肥胖的表型。不过，如果严格限制这些实验小鼠的食物供给，让它们的食物消耗量与对照小鼠相当时，肥胖表型则可以实现逆转。这表明GPR45的缺失能通过增加食物摄入导致肥胖。

▲GPR45影响食欲的信号通路图（图片来源：参考资料[1]）

通过组织样本分析，作者发现GPR45的mRNA水平在下丘脑室旁核（PVH）中高表达。与典型的G蛋白偶联受体不同，GPR45并不直接激活G蛋白信号，而是将一种刺激型G蛋白亚基Gαs转运至神经元纤毛结构中。该过程能使得Gαs与纤毛内的MC4R结合，促进下游cAMP信号激活，从而抑制食欲。当GPR45与MC4R共同表达时，可以进一步促进Gαs蛋白向神经元纤毛的运输，从而增强MC4R的信号传导，由此在分子层面形成食欲抑制的良性循环。

而该研究发现的两种GPR45突变会破坏GPR45的纤毛定位能力。因此突变体GPR45长期滞留于细胞质中，无法将Gαs转运至纤毛。最终导致纤毛内cAMP信号减弱活，让小鼠的摄食行为停不下来。

这些发现或许能为肥胖带来全新的治疗靶点，例如通过小分子药物激活GPR45，增加Gαs蛋白在神经元纤毛中的积累，从而增强MC4R的信号来实现抑制食欲。由此，或许未来能够从源头上减少食物摄入，实现健康体重管理。

参考资料：

[1] GPR45 modulates Gαs at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake. Science (2025). DOI: 10.1126/science.adp3989

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