乳腺癌治疗后心脏病的风险—一项基于人群的队列研究结果
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01、研究背景
辅助全身治疗的使用使乳腺癌的死亡风险至少降低一半。如今80%的乳腺癌患者至少能存活10年，其中大部分成为长期幸存者，然而，治疗相关的晚期不良健康影响关注度越来越高，包括心血管事件。乳腺癌常用(新)辅助治疗与心脏病风险增加有关，包括心力衰竭、心律失常和缺血性心脏病。然而，这些证据大多来自于基于年龄、肿瘤分期或治疗方案的特定亚组患者的研究。
虽然放射治疗带来的获益远远超过心脏病的风险，但一些研究发现，接受放射治疗的妇女其心脏病的发病率和死亡率增加。基于对蒽环类药物心脏毒性作用的了解，可通过降低剂量和减少弹丸注射以降低蒽环类药物的峰值浓度，但标准低剂量组蒽环类药物相关的心力衰竭风险仍然增加。虽然曲妥珠单抗在11年的随访中已被证明能降低乳腺癌死亡风险，但关于其心脏毒性方面的证据是相互矛盾的。此外，与他莫西芬相比，激素受体阳性乳腺癌患者使用芳香化酶抑制剂可能会增加心力衰竭的风险。
乳腺癌后即刻和随后发生的心脏病事件的风险评估对于心脏监测计划和可能的预防性药物治疗很重要。
02、材料和方法
乳腺癌队列
本研究利用了斯德哥尔摩-哥特兰地区2001年至2008年间被诊断为原发性侵袭性乳腺癌的所有女性的登记数据。该数据的完整性约为99%，提供了肿瘤和治疗特征的详细信息，以及局部复发和远处转移的常规随访。本研究纳入了所有被诊断为非转移性乳腺癌(I-III期)且之前没有心脏病病史的25-75岁患者(N=8015)，为了比较乳腺癌诊断后心脏病的风险，我们从斯德哥尔摩哥特兰地区的普通女性人群中随机抽取了出生年份匹配的10名女性(图1)。匹配的队列通过唯一的个人身份号码与瑞典癌症登记册、患者登记册、死亡原因登记册和移民登记册联系起来，随访从指定日期至心脏病诊断、移民、死亡、乳腺癌复发或随访结束日期(2017年12月31日)，以先发生的日期为准。
心脏病
根据瑞典患者登记册和死因登记册中的相关ICD(国际疾病分类)代码确定了以下心脏病:心力衰竭(ICD-10: I50, ICD-9: 428A, 428B, 428X)，心律失常(ICD-10: I47-I49, ICD-9: 427)和缺血性心脏病(ICD-10: I20-I25, ICD-9: 410-414)。结局定义包括住院和门诊的诊断，以及死亡原因记录，但心肌梗死除外，它仅基于住院和死亡原因记录。为确保研究结果的特异性，分析只考虑主要诊断。
乳腺癌治疗细节
数据提取自斯德哥尔摩-哥特兰乳腺癌登记中心。
统计分析
使用灵活参数模型(FPM)，比较乳腺癌患者与匹配队列中的心脏病风险。FPM类似于Cox比例风险模型，提供了风险比(HR)作为关联的度量。Aallen-johansen估计用于评估乳腺癌患者和匹配的参考个体的心脏病累积发病率，而其他死亡原因被视为竞争事件。Cox比例风险模型研究了乳腺癌辅助治疗与乳腺癌患者心脏病风险的关系，根据年龄和诊断年份调整，以及诊断时的绝经状况、癌症分期、手术类型、CCI评分、高血压、慢性肺部疾病和烟草滥用。放射治疗分析仅包括接受放射治疗的患者，对左侧、右侧和两侧乳腺癌进行比较，对于信息缺失的处理类别，采用链式方程多重归算方法。所有的协变量都包含在imputation模型中。所有统计分析均使用STATA 15.1版本进行。
图1
03、研究结果
研究人群中乳腺癌诊断的中位年龄为59岁，其中74.3%的患者年龄小于65岁。大约40%的患者接受了辅助化疗，以蒽环类为基础的方案最常用。80%以上的患者接受了内分泌治疗(主要是他莫西芬)。在2005年年中至2008年诊断的所有患者中，13%的患者接受了曲妥珠单抗治疗。在中位随访10.8年(四分位数范围=6.5年)，心律失常是最常报告的心脏病(n = 570)，其次是缺血性心脏病(n =307)和心力衰竭(n = 243)。15年随访后，乳腺癌患者队列中心律失常、缺血性心脏病和心力衰竭的累积发生率分别为11.0%、5.7%和4.8%，而匹配队列的累积发生率分别为8.2%、5.9%和3.8%（表1，图2）。
表1
图2
图1显示了与参考人群相比，乳腺癌患者心脏病的时间依赖性风险。发现乳腺癌患者发生心律失常和心力衰竭的风险在短期内增加(表2，图3，心律失常第一年的HR=2.14; 95% CI =1.63-2.81，心力衰竭= 2.71; 95% CI=1.70-4.33)。在诊断后的第一年，还观察到缺血性心脏病的风险升高(HR=1.45; 95%CI=1.03-2.04)，随着随访时间的增加而下降。即便是诊断乳腺癌超过10年的病人发生心律失常和心力衰竭的风险仍然增加(表2，图3，心律失常的HR=1.42;95% CI=1.21-1.67;心力衰竭的HR=1.28; 95% CI=1.03-1.59)。
表2
图3
表3为乳腺癌辅助治疗患者的风险比。与未接受这些治疗的患者相比，接受化疗和曲妥珠单抗治疗的患者心衰风险增加(接受蒽环类药物化疗的患者HR=1.74,95%CI=1.20-2.52;接受曲妥珠单抗的患者HR=2.34, 95% CI = 1.05-5.22)(表3)。
表3
接受蒽环类药物治疗的患者心力衰竭的风险在乳腺癌诊断后可能持续10年(HR = 1.66, 95% CI = 0.86-3.19，表4)。
表4
接受芳香化酶抑制剂与缺血性心脏病风险相关(与未接受激素治疗的患者相比，HR = 1.52, 95% CI = 1.03-2.26)，但与心衰或心律失常风险无关(表3)。左侧和右侧放疗的直接比较显示，除了左侧乳腺癌患者缺血性心脏病风险略有增加外，没有证据表明放疗与心脏病相关。尤其是癌症诊断后10年，虽然无统计学意义(表22,HR=1.16, 95% CI=0.89-1.51;10年以上风险的HR=1.29, 95% CI=0.70 ~ 2.37)。
在以人群为基础的场景中，时间分析显示，在乳腺癌诊断后，心律失常和心力衰竭的风险长期增加，甚至在诊断后10年后这种风险仍然存在，这表明长期、规范的心脏监测计划可能有助于改善乳腺癌患者的心脏健康。
接受曲妥珠单抗以及蒽环类±紫杉烷为基础的治疗方案与心力衰竭风险增加独立相关，而接受芳香化酶抑制剂治疗与缺血性心脏病风险增加相关。
由于观察到心力衰竭有长期风险，而缺血性心脏病没有，因此推断乳腺癌化疗可能主要是通过DNA双链突破拓扑异构酶的2β作用介导心肌，而不是心脏血管的心脏毒性作用。乳腺癌患者的缺血性心脏病风险在诊断后仅短暂升高，这可能是因为患者确诊乳腺肿瘤后的情绪、应激、手术相关动脉血栓栓塞等因素在短期内导致更高的缺血性心脏病发病率。与年龄匹配的女性相比，乳腺癌患者患缺血性心脏病的长期风险较低，这可能是由于生殖因素在缺血性心脏病中起保护作用。初潮年龄较小和绝经年龄较大的妇女患乳腺癌的风险增加，而在这些妇女中发现患缺血性心脏病的风险降低。
本研究中蒽环类±紫杉烷类以及曲妥珠单抗与心力衰竭风险增加相关的研究结果与之前的观察性研究和特定乳腺癌患者亚组的临床试验一致。蒽环类药物主要通过损伤心肌细胞导致心力衰竭，并且紫杉烷也可能干扰蒽环类药物的代谢和排泄，从而加剧其毒性。同时，曲妥珠单抗可能是通过抑制肌细胞中的HER-2受体导致心脏毒性，HER-2受体通过调节Bcl-xL和-xS激活线粒体凋亡通路，调节细胞发育和生长。由于常规临床实践中没有针对化疗的心脏监测，且仅对HER-2阳性患者在治疗前和治疗期间进行心脏评估，因此长期的心脏监测计划可能对这些患者有帮助。
目前还缺少基于人群的芳香化酶抑制剂治疗后缺血性心脏病发病率的研究。与他莫西芬治疗的患者相比，芳香化酶抑制剂治疗的患者心肌梗死风险增加，有人认为，这种缺血性心脏病风险的明显增加实际上可能归因于他莫西芬治疗后心脏病风险的降低。然而，考虑到在本研究中，与未接受激素治疗的患者相比，接受芳香化酶抑制剂治疗的患者缺血性心脏病的风险增加，他莫西芬的保护作用不能完全解释先前报道的接受芳香化酶抑制剂治疗的患者患缺血性心脏病的风险增加。因此还需要进一步的研究证实。
乳腺癌放疗会增加缺血性心脏病和心力衰竭的风险，随着放疗技术的改进（如三维适形放射治疗等）和辐射剂量的降低，总体风险呈现下降趋势。在本研究中，比较了左侧乳腺癌放疗患者与右侧乳腺癌放疗患者发生缺血性心脏病的风险，发现左侧放疗缺血性心脏病的风险略有增加，这种风险在10年后的随访期间更加明显。
04、研究结论
通过这项研究，我们证明了与一般人群相比，乳腺癌女性患心脏病的风险增加，包括心力衰竭和心律失常。诊断后1年，缺血性心脏病的短期风险降低。然而，心律失常和心力衰竭的风险增加似乎长期持续，超过诊断后的第一个十年。全身辅助治疗与心脏病风险相关。本研究中观察到的风险估计可作为辅助治疗决策和肿瘤实践中患者咨询的参考。
【 参考文献】 Yang H, Bhoo-Pathy N, Brand JS, Hedayati E, Grassmann F, Zeng E, Bergh J, Bian W, Ludvigsson JF, Hall P, Czene K. Risk of heart disease following treatment for breast cancer - results from a population-based cohort study. Elife. 2022 Mar 16;11:e71562. doi: 10.7554/eLife.71562. PMID: 35293856; PMCID: PMC8940173.
图文排版：三度医学 Wally
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