Nature:上海交通大学王卫庆/王计秋团队揭示脑肠轴抑制脂肪吸收、降低体重的机制
脂肪是机体重要的能量来源，在被机体摄入后通过小肠的消化和吸收过程，最终被转化为机体可以利用的形式。肠道通过不断进化演变成具有丰富的绒毛结构、血管和淋巴管丰富的吸收系统。在感受到机体能量动态变化后肠道脂肪吸收功能受到精准的调控作出及时反应应对能量变化。脑肠轴是肠道与大脑之间的信息交流系统，迷走神经背侧运动核(DMV)和孤束核（NTS）是中枢，DMV为胃、小肠、大肠等胃肠道系统提供副交感神经运动输入。
2024年9月11日上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋团队在Nature杂志发表文章揭示了DMV-迷走神经-空肠轴调控肠道脂肪吸收的机制。
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DMV脑区神经元活性调控肠道脂肪吸收
正常小鼠在接受高脂食物饲养一周后体重显著增加，但抑制DMV脑区神经元活性后高脂饮食并不能引起体重增加。此外，抑制DMV神经元活性后肠道脂肪吸收降低，粪便中非酯化脂肪酸和甘油三酸酯水平增多，表明脂肪排泄增多。抑制NTS脑区神经元活性并不能发挥类似的作用。激活DMV脑区神经元活性后进一步增强高脂饮食引起体重增加，肠道脂肪吸收增强，粪便中非酯化脂肪酸和甘油三酸酯水平降低，表明DMV脑区神经元活性调控肠道脂肪吸收。
图1、DMV脑区神经元活性调控肠道脂肪吸收
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葛根素通过GABRA1抑制DMV脑区神经元
葛根素是从豆科植物野葛或甘葛藤根中提出的一种黄酮苷，为血管扩张药。离体细胞实验发现孵育葛根素可降低DMV脑区神经元活性。高脂摄食小鼠接受腹腔注射葛根素在不影响摄食行为下降低体重，降低肠道脂肪吸收，促进脂肪排泄。质谱分析发现与葛根素发生互作的目标蛋白中14种蛋白为离子通道和膜蛋白，以γ-氨基丁酸A型受体GABRA1最为突出。GABRA1在DMV脑区神经元富集表达，敲除DMV脑区神经元GABRA1后可阻断葛根素降低体重的作用。
图2、葛根素抑制DMV脑区神经元
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DMV脑区神经元通过改变
绒毛状突起长度调控肠道脂肪吸收
通过病毒工具特异性抑制投射到空肠的DMV脑区神经元后可抑制小鼠肠道吸收脂肪，促进脂肪排泄，降低体重。但抑制投射到十二指肠或回肠的DMV脑区神经元后并不发挥降低体重的作用。脂肪吸收效率被认为与肠道总表面积的变化密切相关。抑制DMV脑区神经元并不影响空肠上皮绒毛的长度，但减少空肠绒毛状突起长度，降低调控绒毛状突起的基因表达，葛根素也会发挥类似调控空肠的作用。激活DMV脑区神经元增加空肠绒毛状突起长度，促进调控绒毛状突起的基因表达。敲除GABRA1可阻断葛根素对空肠绒毛状突起长度的调控作用。
图3、DMV脑区神经元通过改变绒毛状突起长度调控肠道脂肪吸收
总结
本文揭示肠脑轴调控肠道脂肪吸收的机制：支配空肠的DMV脑区神经元通过改变绒毛状突起长度调控肠道脂肪吸收。葛根素通过GABRA1发挥抑制DMV脑区神经元，降低体重。
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