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白色脂肪细胞功能障碍...

泰然健康网
2025-06-30 07:33

白色脂肪细胞功能障碍和肥胖相关病理机制
肥胖源于长期的热量摄入过剩所导致能量在白色脂肪组织中以甘油三酯的形式积累
白色脂肪组织不仅是能量储存场所，更是关键代谢和炎症器官。在肥胖发生发展的过程中，白色脂肪组织的形态特征会发生显著动态变化，包括脂肪细胞肥大、组织慢性炎症、血管生成受损和细胞外基质重塑。这些形态变化是白色脂肪组织功能障碍的重要组织水平标记
更前沿的探索聚焦在白色脂肪细胞衰老等对肥胖相关病理机制的影响
1.脂肪组织的分类及分布
在人体中，不同脂肪组织 (AT) 在身体总组成中所占的比例从4%到40%不等。从组织学角度看，脂肪组织主要有三种类型：
白色脂肪组织 (WAT)，占脂肪量的95%以上
棕色脂肪组织 (BAT)，占脂肪量的1%到2%
米色/褐色脂肪组织，难以量化，但代表了WAT或BAT中穿插的细胞
不同类型AT在人体解剖位置的分布以及主要细胞类型成分具有显著差异。其中白色脂肪组织主要包含白色脂肪细胞、免疫细胞和非免疫细胞。
上述细胞可分泌脂肪因子和细胞因子，通过旁分泌或内分泌作用参与多器官调控。此外，免疫细胞和内皮细胞可与局部神经纤维交流，通过神经-体液信号来调节全身代谢。
WAT，白色脂肪组织；TAG，甘油三酯；SVF，血管基质成分；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；CCL2，C-C基序趋化因子配体2；CXCL8，CXC基序趋化因子配体8；IL-1，白细胞介素1；IL-6，白细胞介素6；LPL，脂蛋白水解酶；DPP-4，二肽基肽酶-4；PAI-1，纤溶酶原激活剂抑制物-1；RBP4，视黄醇结合蛋白4；CETP，胆固醇酯转运蛋白；HIF1α，缺氧诱导因子1α；ApoE，载脂蛋白E
WAT根据解剖位置分布可分为皮下白色脂肪组织(SAT)和内脏脂肪组织(VAT)。SAT是以TAG形式储存多余能量的最大和首选部位，约占脂肪总量的80%，可为个体在代谢性疾病的侵袭中提供保护。SAT能否根据能量需求储存脂肪是代谢是否健康的决定因素。VAT约占脂肪总量的5-20%，其扩张是脂肪异位沉积的标志，也是肥胖相关心血管疾病和代谢紊乱的独立危险因素。SAT和VAT中主要分泌的脂肪因子也有显著差异，前者为抗炎为主的脂肪因子，后者为促炎为主的脂肪因子。
2.WAT功能异常与肥胖相关病理机制
在肥胖的发生发展过程中，白色脂肪组织的形态特征会发生显著动态变化，包括脂肪细胞肥大、组织慢性炎症、血管生成受损和细胞外基质重塑。
A.脂肪细胞肥大
当能量正平衡时，脂肪重量增加有两种方式，一种是脂肪细胞肥大，即形成一定数量的大脂肪细胞或脂质在已有脂肪细胞中累积；一种是脂肪细胞增生，前体细胞增殖并分化成大量的小脂肪细胞。
脂肪细胞肥大目前被认为是脂肪组织代谢功能异常的核心问题之一。VAT脂肪细胞肥大与多种代谢性疾病或者异常相关，且独立于BMI；SAT脂肪细胞肥大可能与心血管代谢异常相关，而增加小脂肪细胞数量则能显著改善T2DM患者的代谢功能。进一步研究表明，肥大脂肪细胞中脂肪的合成和分解均受损，同时有缺氧和炎症等病生理过程；小脂肪细胞的功能正常，基质和血管功能正常，仍属于生理可调控范畴。两者之间存在动态转化关系。
B.组织慢性炎症
炎症细胞和因子广泛参与各种生理过程。而肥胖的特征之一——脂肪组织和代谢相关的、慢性的、低水平的炎症，可以用“metaflammation”即“代谢引发的炎症”来命名。这种情况主要是由营养和代谢产物过剩引发，并涉及与传统炎症类似的分子和信号通路。
慢性炎症通常分为压力源触发、急性适应性炎症反应、长期适应不良反应这三个阶段。就肥胖而言，最初的触发因素为能量正平衡产生的压力，脂肪组织会释放趋化因子，驱动炎症反应，减少能量储存，提高分解代谢；随时间推移，系统会努力重建平衡，对体重、血糖水平和其他激素设定新的调定点；最终系统失衡，导致肥胖长期的病理效应，即代谢灵活性降低、胰岛素和儿茶酚胺抵抗、组织重塑和纤维化。
C.血管生成受损
健康人体脂肪组织血管发达，每个脂肪细胞至少与一条毛细微血管相邻。脂肪组织血管的生理功能包括输送营养物质，充当分化龛和调节脂肪组织扩张，释放脂肪因子和水解脂肪酸。在肥胖初期，脂肪组织开始扩张，新生的血管提供更多营养和氧气。随着脂肪细胞肥大，组织的微血管密度逐渐降低；肥大脂肪细胞减少了血管内皮生长因子A（VEGFA）等促血管生成因子的分泌，进一步导致肥胖脂肪组织的氧分压降低，血管生成潜力降低，毛细血管稀疏甚至萎缩。此外，脂肪组织氧合作用的降低会激活缺氧诱导因子1A（HIF1A）和下游的缺氧反应途径，如NF-κB途径，并促进分泌促炎因子和纤维化胶原。
D.细胞外基质异常
脂肪细胞被丰富的三维细胞外基质(ECM)网络所包围，该网络提供机械支撑，促进细胞信号传导。在健康组织中，ECM经历持续的重塑过程，ECM成分的合成和降解处于动态平衡状态，以适应脂肪量、细胞信号和组织血管生成的变化。肥胖患者的ECM重塑功能受损，导胶原过度聚集，最终形成纤维化。此外，肥胖还与ECM成分之间的交联水平较高有关，导致脂肪组织硬度增加，可能会阻碍必要的组织重塑，进而与胰岛素抵抗、糖代谢受损和炎症增加有关。
但需要注意的是，上述四种过程本质上都处于生理性适应阶段和病理性不良适应阶段的动态变化当中，这或许可以解释代谢健康型肥胖(MHO)和代谢异常型肥胖(MUO)。长期的能量正平衡需要脂肪组织的扩张来储存多余的能量。健康的脂肪组织扩张和保护性脂肪因子的分泌可导致MHO。如果脂肪组织对能量过剩的响应能力受到损害，会出现脂肪组织功能障碍，其特征是异位脂肪沉积以及脂肪细胞肥大、缺氧、血管生成异常、免疫细胞浸润、细胞凋亡和纤维化等，导致糖尿病、动脉粥样硬化和外周器官受损等，进一步导致MUO。
3.WAT研究的前沿探索——白色脂肪细胞衰老与肥胖相关病理机制
细胞衰老的核心是细胞增殖（生长）基本上不可逆转地停止，这是正常的生理过程，同时也是一种有效的、细胞自主的体内抗癌机制。所有的衰老细胞都会发展成一种复杂多成分的衰老相关分泌表型（SASP），SASP具有显著的可变性和可塑性。它取决于细胞类型和衰老诱导剂，并且是动态变化的。SASP的显著特征是促炎因子分泌增多，并与多种代谢性疾病如胰岛素抵抗、脂肪肝、动脉粥样硬化等相关；代谢异常也会进一步导致SASP，形成恶性循环。
而研究进一步发现，通过抑制衰老细胞产生或者清除衰老细胞，可以减轻胰岛素抵抗，改善全身和脂肪的胰岛素敏感性，使脂肪细胞体积缩小、脂肪细胞增生潜能提高和巨噬细胞浸润减少。
总结
1.WAT不仅是能量储存器官，也是内分泌和炎症器官。WAT包含多种类型细胞，分泌多种因子，参与多器官的调控，而WAT在皮下和内脏分布的差异和与疾病的关联也体现了异质性。
2.在肥胖过程中，WAT的形态特征会发生显著变化，包括脂肪细胞肥大、组织慢性炎症、血管生成受损和细胞外基质重塑，上述过程的动态变化是MHO和MUO转换的可能病理机制。
3.对WAT功能异常与肥胖相关病理机制的探索不断前进，目前脂肪细胞衰老也被认为是与肥胖等代谢异常高度相关的病理过程，并可能作为新的治疗靶点。