常言道，锻炼是健康的良方。此前已有多项研究表明，运动可以改变肌肉等组织状态和全身的代谢调控，例如：运动使我们体内能量代谢、氧化应激、炎症等相关反应的分子发生了剧烈的变化（点击链接详细阅读：Cell封面文章：跑步短短10分钟，身体近10000个分子大变样！蛋白组学破解运动有益健康之谜）；耐力运动也会引起全身多器官的分子反应（点击链接详细阅读：三文同发！Nature | 蛋白质修饰组学解密运动影响人类健康核心机制）；运动产生的乳酸会通过乳酸化修饰影响突触结构形成和神经元活动，缓解压力应激导致的焦虑行为（点击链接详细阅读：Cell Metab | 暨南大学张力：运动缓解焦虑-乳酸化新机制）。然而，这些研究大多集中于运动对肌肉组织的影响，运动如何具体作用于腹部皮下脂肪组织（aSAT），目前仍知之甚少。
近日，来自美国密歇根大学的Jeffrey F Horowitz团队在国际知名期刊Nature Metabolism（IF=18.9）上发表了题为“Years of endurance exercise training remodel abdominal subcutaneous adipose tissue in adults with overweight or obesity”的研究论文。该研究通过蛋白质组学、磷酸化修饰组学等技术，阐明了运动不仅能够“燃烧”腹部脂肪，还可能通过改善脂肪组织的“质量”来提升我们的健康水平。
研究团队共招募了52名超重或肥胖成年人，将其分为久坐/不运动组（SED，n = 28）和规律运动组（EX，n = 24），通过对临床获取的16例（两组各8 例）aSAT进行蛋白质组学、磷酸化修饰组学检测，评估运动对aSAT的长期影响。结果共鉴定到2536个蛋白和2637个独特的磷酸肽段。研究发现定期运动可能在重塑aSAT结构和蛋白质组学特征方面发挥作用，从而可能有助于保持心脏代谢健康。简言之，长期锻炼的肥胖人群的腹部脂肪组织可能更健康，与不锻炼的肥胖人群相比，前者能更有效地储存腹部脂肪。
图1 本研究CONSORT图
01
aSAT的组织形态学分析
研究团队首先发现不同受试者的aSAT样本脂肪细胞大小测定、纤维化评估、毛细血管、神经支配和巨噬细胞分析等组织形态存在部分差异。运动组和不运动组的脂肪细胞大小分布和平均大小相似，但运动组aSAT毛细血管密度显著高于不运动组，神经支配密度无差异，运动组aSAT样本中脂肪组织巨噬细胞标志物CD14和CD206蛋白丰度显著低于不运动组。
02
aSAT的蛋白质组学和磷酸化修饰组学分析
为了全面了解长期耐力运动如何在分子水平上改变aSAT的结构和功能，研究团队对16名受试者（8名来自运动组，8名来自不运动组）的aSAT组织，进行了蛋白质组学和磷酸修饰组学。研究共鉴定出 2536 种蛋白质，其中84个蛋白在运动组中显著上调，74个蛋白显著下调；共鉴定出2637种独特的磷酸肽，其中有 36 种在运动组显著上调，60种显著下调。
差异蛋白的通路富集分析表明，运动组在“核糖体”“产热”“氧化磷酸化”“脂肪酸延伸” 和 “脂肪酸代谢” 等通路富集，而不运动组在 “补体和凝血级联” 和 “嘌呤代谢” 通路富集（图2a-c）。研究团队进一步对差异表达磷酸肽进行通路富集分析，发现运动组中一半显著富集的通路与转录后修饰关键事件相关，如 “mRNA剪接”“含帽内含子前体mRNA加工”“RNA聚合酶II转录终止” 和 “mRNA 3′端加工” 等，同时 “脂肪酸代谢” 和 “RAC GTPase 循环” 通路也在运动组显著富集（图2d-h）
图2 蛋白质组学（a-c）和磷酸化修饰组学（d-h）的分析结果
03
激酶-底物富集分析
激酶-底物富集分析结果显示，PRKAA1、PRKAA2和先前报道参与人类脂肪组织一氧化氮系统调节的PRKG1和PRKG2等13种激酶过表达。基于预测激酶的通路分析表明，运动组在“AMPK信号通路”“脂肪细胞脂解调节” 和 “脂肪细胞因子信号通路” 等通路富集，不运动组组在 “Wnt信号通路”“PI3K-Akt信号通路” 和 “T细胞受体信号通路” 等通路富集。
04
组学结果验证
进一步的，研究团队通过免疫印迹实验对组学结果中差异表达的信号通路蛋白进行了验证。结果显示，运动组中核糖体蛋白S3和S4，线粒体相关蛋白NDUFB8、SDHB、UQCRC2和ATP5A的蛋白丰度显著高于不运动组，与蛋白组学的结果相符。同时还发现脂肪合成调节因子FASN和SREBP1在运动组中蛋白丰度显著升高。这一发现提示长期耐力运动反而促进了aSAT中的脂肪生成过程，也就是说，运动可能诱导了一种适应性反应来改善脂肪组织的代谢功能。
有趣的是，虽然运动组的循环胰岛素水平较低，但脂解调节因子以及它们的磷酸化形式在两组间的蛋白丰度没有差异，同时EX组中胰岛素激活的下游激酶AKT在苏氨酸308位点的磷酸化（pAKTT308）与总AKT的比值显著低于不运动组。这说明EX组aSAT对胰岛素的抗脂解敏感性更高，意味着在胰岛素存在下，运动组aSAT释放脂肪酸的能力相对较低，可能有助于维持体内脂质稳态（图3）。
图3 靶向免疫印迹分析对aSAT蛋白组结果进行验证
最后，研究团队收集了受试者的新鲜脂肪组织样本，进行了离体功能测定。离体血管生成能力测定表明，运动组拥有更强的血管生成能力，这一结果进一步支持了长期耐力运动对aSAT血管生成能力的积极影响，与研究中发现的运动组aSAT毛细血管密度增加相一致。研究团队还发现，与久坐组相比，运动组的aSAT在体外培养的3D球体中具有更高的脂质储存能力、不同的基因表达模式以及可能更低的炎症状态，进一步暗示了长期耐力运动对aSAT功能的积极重塑作用。
景杰评述
你是否在为减肥而苦苦奋斗，却始终对运动究竟如何影响身体感到一头雾水？这项研究就关注了这个看似简单实则至关重要的问题。研究团队从外在表型到内在分子特征展开了全面剖析，全方位地解析了运动对腹部皮下脂肪的深远影响：研究发现，长期运动对脂肪组织进行了一系列的“升级改造”，血管变得更加丰富、与炎症相关的巨噬细胞数量减少，线粒体的数量也增多了。
重要的是，研究团队利用蛋白质组学和磷酸化修饰组学揭示了脂肪组织中一些关键蛋白质的表达和修饰发生了变化，这些变化进一步推动了脂肪组织的有益重塑。脂肪生成相关蛋白质的表达也发生了适应性调整，脂肪生成能力得以增强。这看似与减肥背道而驰，实则健康的脂肪能帮助身体更合理地储存和调配脂肪，避免脂肪在其他重要器官（如肝脏、肌肉等）无序堆积，从而有效降低了肥胖相关疾病的发病风险。
值得一提的是，本研究的亮点在于：从取样策略上，相较于此前的研究通过大鼠模型模拟人体实验，研究直接选取了临床获得的不同人群的腹部皮下脂肪组织；从研究对象上，本研究更关注运动对于皮下脂肪的影响，而非肌肉组织等其他组织样本。不过这些研究的共同之处均在于通过蛋白质组学、修饰组学阐明了运动训练对机体带来的差异，提示蛋白质组学和修饰组学在挖掘人体生物学过程和预防和治疗代谢相关疾病所带来的研究潜力，为未来的研究和干预措施提供了新的分子靶点。
参考文献：
Cheehoon Ahn, et al. 2024. Years of endurance exercise training remodel abdominal subcutaneous adipose tissue in adults with overweight or obesity. nature metabolism.返回搜狐，查看更多
