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杨金奎教授团队发现：低剂量奎宁具有高糖依赖的“智能”促胰岛素分泌

泰然健康网
2025-07-05 13:20

引言：

近日，首都医科大学附属北京同仁医院/北京市糖尿病研究所杨金奎教授团队在Journal of Molecular Cell Biology杂志发表题为“Low-dose quinine targets KCNH6 to potentiate glucose-induced insulin secretion”的研究论文。研究团队发现低剂量奎宁通过阻断KCNH6复极化钾通道来增强高葡萄糖刺激的胰岛素分泌[1]。本研究完善了抗疟药物奎宁促胰岛素分泌作用的具体机制，更为以KCNH6为靶点的高糖依赖性“智能”胰岛素促泌剂开发提供了新的参考。杨金奎教授的博士研究生熊枫然为本文第一作者，杨金奎教授和卢晶研究员为共同通讯作者。

奎宁（Quinine）是一种天然生物碱，长期以来一直被用作一线抗疟疾药物，而其在治疗疟疾的过程中容易诱发低血糖反应。面对这一现象，现有观点认为奎宁的低血糖反应主要归因于该药物阻断ATP 敏感钾通道（KATP）而直接引发了β细胞去极化，最终导致胰岛素释放。除了KATP通道以外，电压门控钾通道（Kv）也能通过介导β细胞复极化电流参与调控胰岛素的分泌。有研究报道，奎宁因阻断心肌细胞复极化钾通道而引发心率失常（如QT间期延长）。而在胰岛β细胞中，奎宁能否通过阻断复极化钾通道来影响胰岛素分泌还有待探究。这篇论文探究了低剂量奎宁对胰岛素分泌的影响，并发现奎宁可以通过靶向阻断KCNH6复极化钾通道来增强葡萄糖诱导的胰岛素释放。以下是论文的主要要点：

1.抗疟药物奎宁的促胰岛素分泌作用

在本研究中，作者首先用离体的小鼠胰岛验证了高剂量奎宁能直接在低糖条件下刺激胰岛素分泌。同时，作者还发现低剂量奎宁只能以高糖依赖的方式增强胰岛素分泌。相对应地，在打散的原代β细胞中，低剂量奎宁并未在低糖条件下直接引发胞质内钙闪，但却在高糖条件下增强了钙离子内流。这种高糖依赖的特性提示奎宁可能作用于复极化钾通道——作用于复极化钾通道的胰岛素促泌剂只在高糖（去极化）条件下促进胰岛素分泌，而不影响低糖条件下的胰岛素分泌，显著降低了糖尿病药物的低血糖反应风险。

2.KCNH6钾通道在奎宁促胰岛素分泌效应中的作用

该团队前期报道了一个KCNH6突变的大型糖尿病家系，并且证明了KCNH6钾离子通道在β细胞复极化和胰岛素分泌过程中的重要作用[2, 3]。在本研究中，作者利用膜片钳技术记录KCNH6钾通道尾电流，发现奎宁能在低微摩尔浓度下抑制KCNH6钾电流。并且通过对比发现，奎宁对KCNH6的亲和力比对KCNH2更强。

动物模型验证：为了进一步探究奎宁的促胰岛素分泌作用，作者对小鼠灌胃给药奎宁，观察小鼠的血糖和胰岛素分泌情况。在野生型（WT）小鼠中，低剂量奎宁改善了葡萄糖耐受性并增加了葡萄糖诱导的胰岛素释放。而在KCNH6-β细胞特异性敲除（βKO）小鼠中，奎宁未能提高胰岛素分泌或改善葡萄糖耐受性。这提示KCNH6是奎宁调节胰岛素分泌的重要靶点。电生理实验验证：作者又进一步使用膜片钳技术评估了小鼠原代β细胞中的总Kv电流和动作电位时程（APD），发现低剂量奎宁减少了胰岛β细胞的总Kv钾电流，并延长了胰岛β细胞的动作电位时程（APD）。而这些影响在KCNH6-βKO小鼠的β细胞中未被观察到。这进一步证明KCNH6在奎宁增强胰岛素分泌中的重要作用。

3.奎宁治疗对糖脂代谢的长期效应

为了探究低剂量奎宁的长期效应和安全性，作者还评估了低剂量奎宁长期给药在普通饮食或高脂饮食（HFD）条件下对小鼠多个代谢参数的慢性影响。在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠中，长期低剂量奎宁给药改善了葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，降低了血糖水平，同时还降低了血清总胆固醇（TC）水平。而这些长期影响在KCNH6-βKO小鼠中依然存在，表明长期奎宁给药的代谢益处可能还存在这其他作用靶点。

4.展望：开发以KCNH6为靶点的胰岛素促泌剂

奎宁是一种广谱钾通道阻断剂。容易致心律失常的特性使奎宁尚不足以作为一种安全的胰岛素促泌剂。该团队也在继续开展相关研究，致力于开发出一种特异性阻断KCNH6的药物，既能根据血糖水平“智能”调控胰岛素分泌，又能规避阻断其他钾通道（如KCNH2）而带来的心脏毒性。

总结

综上所述，这项研究发现低剂量奎宁通过阻断KCNH6，以高糖依赖的方式促进胰岛素分泌（图1），揭示了KCNH6在奎宁促胰岛素分泌中的重要作用，并为靶向KCNH6的药物开发提供了新的参考。

图1. 低剂量奎宁通过阻断KCNH6增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌的机制示意图

本研究工作得到了国家自然科学基金重点项目和北京市自然科学基金项目的资助。

专家简介

杨金奎教授

首都医科大学附属北京同仁医院

教授、一级主任医师，博士研究生导师。首都医科大学附属北京同仁医院内分泌学科带头人，北京市糖尿病研究所首任所长，北京市糖尿病防治办公室主任，北京市糖尿病防治研究重点实验室主任。 2019年入选“北京学者”，享受国务院特殊津贴。2021-2024年连续入选斯坦福全球前2%顶尖科学家。北京市第十三、十四、十五届人大代表。民盟中央委员。重点开展代谢性疾病新药靶点发现与新药研发；糖尿病发病机理与胰岛功能基础研究；糖尿病微血管并发症临床研究。获国家新药证书3项；以第一完成人获中华医学科技奖、教育部科技奖等省部级科技成果奖6项。主持国家自然科学基金重点项目、国际合作、专项及面上项目 8 项。在Diabetes Care (6篇) (IF:14.8)、STTT (2篇)(IF:40.8) 、Nature Commm (IF:14.7)、Cell Discovery (IF:13.0) 、Cell Rep (IF:7.5) 、eLife (2篇) (IF: 6.4) 等期刊发表SCI论文120余篇，他引超过12000次。获授权中国发明专利5项，美国发明专利1项。

参考文献：

[1] Xiong F-R, Zhu J-J, Zhu X-R, Lu J, Yang J-K. Low-dose quinine targets kcnh6 to potentiate glucose-induced insulin secretion. J Mol Cell Biol, 2025, 16(11).

[2] Yang J-K, Lu J, Yuan S-S, Asan, Cao X, Qiu H-Y, Shi T-T, Yang F-Y, Li Q, Liu C-P, Wu Q, Wang Y-H, Huang H-X, Kayoumu A, Feng J-P, Xie R-R, Zhu X-R, Liu C, Yang G-R, Zhang M-R, Xie C-L, Chen C, Zhang B, Liu G, Zhang X-Q, Xu A. From hyper- to hypoinsulinemia and diabetes: Effect of kcnh6 on insulin secretion. Cell Rep, 2018, 25(13).

[3] Zhao M-M, Lu J, Li S, Wang H, Cao X, Li Q, Shi T-T, Matsunaga K, Chen C, Huang H, Izumi T, Yang J-K. Berberine is an insulin secretagogue targeting the kcnh6 potassium channel. Nat Commun, 2021, 12(1): 5616.