2型糖尿病降糖治疗之心血管结局研究综述
糖尿病是 21 世纪威胁人类健康的最具挑战性疾病之一，全球约有 4 亿 2 型糖尿病患者。心血管疾病是糖尿病患者的最主要死因，校正心血管风险因素后，糖尿病患者心血管风险约为非糖尿病患者的 2 倍，40 岁时诊断 2 型糖尿病患者生存期较非糖尿病患者减少 6-7 年。
因此，我们需要循证的延缓疾病进展、改善生活质量、延长生存期而不引起有害副作用的治疗策略来更好的管理糖尿病。但是，降糖本身所带来的心血管风险减少获益尚未阐明，这一点至关重要。
尽管英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明增强血糖控制和血压控制减少 2 型糖尿病患者糖尿病并发症风险，但大多数药物试验纳入人群缺乏普遍性，研究终点主要集中于生物指标而非临床终点，而且持续时间短。这一状况在美国 FDA 和欧洲药品管理机构要求药物研究呈现心血管结局数据后得以改善。
自上述要求呈现糖尿病药物心血管安全性数据条例出台后，针对 2 型糖尿病心血管结局研究的数目有了大幅增长。但是，大部分研究设计简单，为安慰剂对照非劣性研究，旨在呈现药物短期无心脏毒性作用。这就意味着相对有效性、利弊随时间延长的平衡性、疗效的异质性以及药物长期副作用等基本问题不能得到解决。
本文主要回顾已发表的研究 2 型糖尿病降糖药物或策略心血管结局的试验，概述正在进行的研究及其局限性，并猜想未来可能更为有效的研究方向。
已发表的 2 型糖尿病心血管结局研究
1 .University Group Diabetes Programme 研究
University Group Diabetes Programme 研究发表于 1970 年，是首项 2 型糖尿病降糖治疗评估心血管结局的随机、多中心有效性研究。研究随机将 200 名患者分为可变剂量胰岛素组、标准剂量胰岛素组、甲苯磺丁脲组、苯乙双胍组和安慰剂组，但因四种干预组均增加心血管风险而终止，但该研究效能不足，研究结果一直存在争议。
2. UKPDS 研究
UKPDS 研究 10 年（中位随访时间）随访结果表明胰岛素或磺酰脲类降糖药强化治疗使糖尿病微血管病变（视网膜病变、玻璃体出血、致命或非致命肾衰竭等）相对风险减少 25%，心梗相对风险减少 16% （p=0.052，接近有统计学意义）。10 年后观察分析显示心梗相对风险减少 15%（p=0.01，有统计学意义），另外，全因死亡相对风险减少 13%。
对于超过理想体重 20% 被纳入二甲双胍组的患者，致命和非致命心梗相对风险减少 39%，全因死亡相对风险减少 36%。这些意外而欣喜的研究发现奠定了二甲双胍作为 2 型糖尿病基石治疗的基础。但遗憾的是，目前为止尚无进一步针对二甲双胍心血管结局的研究。
3.DIGAMI 研究
1997 年发表的 DIGAMI（糖尿病合并急性心梗强化胰岛素治疗）研究表明强化胰岛素治疗使糖尿病合并急性心梗患者 1 年死亡率下降 30%。DIGAMI-2 研究纳入患者与 DIGAMI 研究相似，结果表明急性心梗后立即胰岛素治疗联合标准化长期治疗与常规治疗两者间主要全因死亡终点无差异。
4.ACCORD、ADVANCE 和 VADT 研究
2008 年、2009 年发表的 ACCORD、ADVANCE 和 VADT 研究均表明强化治疗与标准降糖治疗相比，主要心血管复合终点事件发生率无显著下降趋势。其中 ACCORD 研究表明强化治疗使非致命心梗显著减少，但因增加心血管死亡风险而终止。
5.HEART 2D 和 BARI 2D 研究
比较基础和预混胰岛素治疗的 HEART 2D 研究（高血糖及 2 型糖尿病患者发生急性心梗后高血糖对心血管结局影响）以及比较胰岛素增敏剂和促胰岛素分泌剂的 BARI 2D 研究均表明两组间主要心血管复合终点无差异。
6. PROactive 研究
2005 年发表的 PROactive 研究表明常规糖尿病治疗基础上加用吡格列酮使主要复合心血管终点（全因死亡、非致命心梗、卒中、急性冠脉综合征、冠脉或大腿动脉血管内介入或外科干预和截肢）相对风险减少 10%（p=0.095，无统计学差异），但是增加心衰、骨折以及膀胱癌风险。
7.RECORD 研究
RECORD 研究是唯一一项研究 2 型糖尿病中罗格列酮对心血管结局影响的随机对照研究，研究表明罗格列酮不增加除心衰以外的心血管事件风险。但是 RECORD 研究设计为开放性，统计学效能低，其心血管事件发生率远远低于预期。
8.TIDE 研究
TIDE 研究为一项双盲研究，旨在比较糖尿病常规治疗基础上分别加用罗格列酮、吡格列酮或安慰剂的疗效。由于噻唑烷二酮类降糖药物的安全性争议等使得该研究在获得任何有意义的临床结果之前便终止了。
9.ORIGIN 研究
ORIGIN 研究将 12537 名合并额外心血管危险因素的 2 型糖尿病或空腹血糖受损或糖耐量受损患者随机分为甘精胰岛素治疗组或标准血糖控制组。结果表明两组间主要心血管结局无差异，另外甘精胰岛素不增加癌症发病及死亡风险。
10.EXAMINE 和 SAVOR-TIMI53 研究
2013 年发表的分别研究阿格列汀和沙格列汀（均为 DPP-IV 抑制剂）心血管结局的 EXAMINE 和 SAVOR-TIMI53 研究表明，与安慰剂相比，常规糖尿病治疗联合阿格列汀或沙格列汀不增加心血管保护作用。
11. ADDITION 和 LOOK-AHEAD 研究
这两项研究并非仅针对降糖药物或策略。ADDITION 研究旨在研究多因素强化治疗与常规治疗，研究表明多因素强化危险因素管理使复合心血管终点相对风险减少 17%（无统计学差异）。LOOK-AHEAD 研究旨在比较强化生活方式干预与糖尿病支持和教育对 2 型糖尿病的作用，中位随访 9.6 年结果表明两组复合心血管主要终点无差异，该研究也因此终止。
正在进行的 2 型糖尿病心血管结局研究
2008 年美国 FDA 和欧洲药品管理局发布新型降糖药研究需要心血管结局数据以及降低糖化血红蛋白作为先决条件等条例改变了 2 型糖尿病的研究格局。与最初药物开发商可能因研究开销而放弃新药研究的设想截然不同的是，目前至少有 16 项针对 2 型糖尿病药物心血管结局的研究，见下表。
研究
人数
干预措施
纳入人群
主要终点
TECOS
14000
沙格列汀vs安慰剂
T2DM， HbA1c6.5-8.0%，≥50岁，CVD病史
心血管死亡、心梗（MI）、不稳定型心绞痛（UA）或卒中
TOSCA IT
3371
吡格列酮vs磺酰脲类
T2DM，7.0%≤HbA1c≤9.0%，二甲双胍单一治疗
死亡、MI、卒中或冠脉血运重建
CANVAS
4330
canagliflozin100mg vs 300mg vs 安慰剂
T2DM，HbA1c7.0-10.5% ，≥30岁，CVD病史或高危
心血管死亡、MI、UA或卒中
ELIXA
6000
利西拉来 vs 安慰剂
T2DM，HbA1c5.5-11.0%，ACS
心血管死亡、MI、UA或卒中
EXSCEL
14000
艾塞那肽 1/周 vs安慰剂
T2DM，HbA1c6.5-10.0%，60%CVD
心血管死亡、MI或卒中
BI 10773 trial
7000
empagliflozin10mg vs25mg vs 安慰剂
T2DM，≥18岁，HbA1c 7.0-10.0%，CV高危
心血管死亡、MI或卒中
LEADER
9340
利拉鲁肽vs安慰剂
T2DM，HbA1c ≥7.0%， ≥50 岁+CVD，≥60 岁+CV 危险因素
心血管死亡、MI、卒中
CAROLINA
6000
利格列汀 vs格列美脲
T2DM，HbA1c6.5–8.5%; 40–85岁，CVD/CV 危险因素/糖尿病终末器官损伤
心血管死亡、MI、UA或卒中
REWIND
9622
Dulaglutide vs 安慰剂
T2DM，HbA1c ≤9.5%，50 岁+CVD，55 岁+亚临床 CVD，≥60岁+CV 危险因素
心血管死亡、MI、卒中
MK-3102 trial
4000
MK-3102 vs 安慰剂
T2DM，CVD 病史
心血管死亡、MI、UA或卒中
SUSTAIN6
3260
Semaglutide0.5mg vs 1mg vs安慰剂
T2DM，HbA1c ≥7.0%，≥50 岁+CVD，≥60岁+亚临床 CVD
心血管死亡、MI、卒中
ITCA650 trial
2000
ITCA 650 vs安慰剂
T2DM， HbA1c >6.5%，CVD 病史
心血管死亡、MI、UA或卒中
DECLARE-TIMI 58
17150
Dapagliflozin10mg vs 安慰剂
T2DM，≥40 岁， CV高危
心血管死亡、MI、卒中
CARMELINA
8300
利格列汀 vs 安慰剂
T2DM， HbA1c6.5-10%，18年， 微量蛋白尿或大量蛋白尿，既往大血管病变，肾功能受损
心血管死亡、MI、UA或卒中
DEVOTE
7500
超长效胰岛素vs甘精胰岛素
T2DM，HbA1c ≥7.0%或HbA1c ≤7.0%+胰岛素治疗，≥50 岁+心血管疾病或肾脏疾病或≥60岁+CV 危险因素
心血管死亡、MI、卒中
Ertugliflozin trial
3900
Ertugliflozin5mg vs15mgvs安慰剂
T2DM， HbA1c7.0-10.5%，CVD 病史
心血管死亡、MI、卒中
未来 2 型糖尿病心血管结局研究的理念
尽管有 16 项正在进行的降糖药物心血管结局研究，但仍然存在随访时间不够长、缺乏降糖药物头对头比较研究，以及患者依从性不足等问题。因此，未来降糖药物心血管结局研究可能应该进一步延长随访时间，开展头对头比较研究等。
电子病例记录系统运用越来越广泛，也越来越受到重视，通过电子记录系统或许可以多方位收集不同结局，包括癌症、骨折、精神和神经预后等，样本量也可以进一步得到扩大，从而有效评估治疗异质性，实现个体化医疗。
未来研究的另外一个重要方向是直接纳入患者及患者对于研究优先权、设计、开展、分析以及传播等方面的倡议，再结合大范围个人监测设备，可以观测一系列微血管结局、症状以及生活质量因素，从而制定最佳治疗方案。
大型、长期临床试验需要评估不同比较、恰当处理缺失数据和研究获益风险平衡事件依赖变化的方法。不同国家、不同文化人群患 2 型糖尿病数目的增加使得治疗异质性成为一个多维的概念。在发展至未来研究的过渡期间，采用电子健康记录系统明确队列和研究某些结局的混合性研究可能更为常见。
结语
过去 40 年里，大型降糖药物心血管结局研究基本未能提供合适的统计学效能，正式指导临床实践。我们需要随访时间足够长且设计更佳的临床试验来更有效地解决长期随访期间获益风险平衡这一至关重要的问题。另外我们需要析因设计和基于电子健康记录系统等研究设计来更恰当有效地比较新型治疗与已有治疗，并且从更广的角度回答临床相关问题。
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