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浙江大学张龙团队揭示乳酸感知与乳酸化修饰的分子机制

泰然健康网
2025-07-14 06:04

乳酸的异常堆积与众多疾病紧密相连，诸如肿瘤、炎症、缺血性损害、纤维化以及器官移植的失败等。在癌症及免疫系统失调的情境下，乳酸的积聚往往预示着不良的预后。但乳酸如何在细胞内被感知？这种感知又会激活哪些下游信号通路，进而引发何种级联反应？这些疑问尚待解答。
2024年9月25日，浙江大学张龙团队在Nature期刊上发表了重要研究成果，揭示了AARS1和AARS2如何感知L-乳酸并调节cGAS作为全局赖氨酸乳酰转移酶的机制。该研究显示，丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）与丙氨酰-tRNA合酶2（AARS2），以及它们在大肠杆菌中的同源蛋白AlaRS，能够感知L-乳酸的积累，并发挥介导蛋白组乳酸化的核心作用。通过与L-乳酸的结合，AlaRS和AARS1/2能够催化一分子乳酸与一分子ATP反应，直接在蛋白上产生一个位点的乳酸化修饰。这是自酰化修饰发现半个多世纪以来，首次报道的不依赖辅酶A的催化反应，意味着1分子葡萄糖的代谢产物（乳酸+ATP）被完全利用，通过共价加成改变关键蛋白的功能。

乳酸相关重症通常与固有免疫低下或自身免疫紊乱紧密相关。在高乳酸环境下，AARS2与环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）相互作用，直接促使cGAS蛋白N-端（人源cGAS-Lys131位点和鼠源cGAS-Lys156位点）发生乳酸化修饰。这一修饰过程会抑制cGAS结合DNA和产生环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的能力，进而导致胞内免疫应答的失效。

通过对比乳酸化的cGAS蛋白（cGASLac）与未乳酸化的对照蛋白（cGASNon-Lac），研究发现cGASLac与45-bp ISD的结合能力显著降低。而cGASNon-Lac则能迅速与45bp DNA在体外结合，形成大而流动性好的液滴。相比之下，乳酸化的cGASLac与DNA的结合能力较弱，更倾向于自我聚集形成小且流动性差的液滴。

值得注意的是，在与长链DNA如100-bp DNA或HT-DNA体外共孵育后，未乳酸化的cGASNon-Lac能有效形成流动性强的液滴，而乳酸化的cGASLac则更倾向于聚集形成胶状物。此外，相较于cGASNon-Lac，cGASLac的催化活性也受到了显著抑制。

为了进一步验证这一发现，研究团队在多种小鼠模型中进行了深入探讨，证实了乳酸化修饰对cGAS活性的抑制作用。因此，cGAS的乳酸化成为了影响免疫监视和导致疾病重症的关键因素。

这项研究不仅揭示了AARS1/2作为乳酸感知蛋白和泛酶在乳酸化修饰中的关键作用，还为我们深入理解乳酸堆积导致疾病重症的机理提供了重要线索。在论文审稿和修稿的过程中，多篇研究报道了AARS1和AARS2的类似功能，共同为未来研究开辟了新的领域和方向。
2024年4月22日，苏州大学生物医学研究院周芳芳教授团队在Cell期刊上发表了一项重要研究，揭示了丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）在肿瘤细胞中的独特作用。该研究显示，AARS1不仅作为乳酸感知蛋白感知细胞内的乳酸水平，还扮演着乳酸转移酶的角色，将乳酸转移到其他蛋白质上。在肿瘤细胞中，AARS1介导了全局赖氨酸的乳酸化修饰，其修饰的靶蛋白甚至包括了我们熟知的抗癌明星分子——p53。这一发现揭示了AARS1在肿瘤发生过程中的关键作用，通过将肿瘤细胞的代谢活动与蛋白质组的改变紧密相连，为未来肿瘤研究提供了新的思路和方向。
张龙课题组一直专注于研究肿瘤转移和免疫应答过程中涉及的关键蛋白修饰。他们已在《自然》、《自然·免疫学》、《自然·细胞生物学》等顶尖期刊上发表了150余篇论文，总引用次数超过1.6万次。