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Immunity封面：破解肠道免疫难题！朱可可/徐和平团队揭秘肠神经与免疫的“对话密码”

泰然健康网
2025-07-23 00:03

▎药明康德内容团队编辑 肠道不仅是消化吸收的核心场所，更是人体免疫系统和神经系统的重要组分。作为人体免疫系统最大的组成部分，肠道驻扎着大量的淋巴组织和散布其中的免疫细胞。其中，2型固有淋巴样细胞（group 2 innate lymphoid cell，ILC2）作为肠道重要的先天性免疫细胞群体，能够响应白细胞介素IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等信号分子的刺激，产生IL-5和IL-13等2型细胞因子，调节过敏反应、组织修复以及抗蠕虫免疫。此外，神经递质和神经肽也在ILC2介导的免疫反应中发挥着重要作用。肠神经系统（enteric nervous system，ENS）是由大量神经元和胶质细胞组成的复杂网络。肠神经系统的神经元数量是脊髓的5倍，因此常被称为“第二大脑”。肠神经系统包含了胞体位于肠道内的肠道内在神经元（intrinsic enteric neuron，iEN），以及胞体在肠道外的外源性肠神经，例如位于背根神经节（DRG）中的感觉神经元和位于腹腔-肠系膜上神经节（CG-SMG）中的交感神经元。目前，已有大量研究关注肠道免疫系统与外源性肠神经之间的“对话”，但肠道免疫系统与肠道内在神经元之间的相互作用尚未得到充分阐明。比如，科学家们尚不清楚，肠道内在神经元是如何感知肠道免疫微环境的变化，进而释放上述各种具有免疫调节功能的神经信号分子的。今天凌晨，清华大学基础医学院免疫学研究所朱可可课题组与西湖大学医学院徐和平课题组在《免疫》（Immunity）杂志上在线发表研究论文，揭示了在蠕虫感染期间，肠道内在神经元与ILC2的双向通讯机制。研究指出，ILC2产生的IL-13会使肠道内在神经元活化，上调β-CGRP的表达，从而抑制ILC2介导的抗蠕虫免疫反应。这项发现为肠道中的双向神经免疫交互提供了直接证据，并将帮助开发炎症性疾病治疗策略。

在这项研究中，研究人员首先通过对c-FOS表达的分析证实，多种蠕虫寄生虫的感染均会激活肠道内在神经元。通过单细胞核RNA测序（snRNA-seq），研究发现肠道内在神经元的亚群——内在初级传入神经元（intrinsic primary afferent neuron 1，IPAN1）的转录组状态发生了特异性的改变，其中Il13ra1和Calcb（编码β-CGRP）的基因表达水平上调。IL-13在对抗蠕虫感染的免疫反应中起主导作用。研究团队先后在体外细胞和小鼠实验中用IL-13处理肠道内在神经元，发现IL-13刺激能够直接诱导肠道内在神经元的活化，从而影响肠神经系统。在蠕虫感染期间，ILC2是IL-13的主要来源。研究团队进一步证实，在蠕虫感染的背景下，ILC2通过产生IL-13，对于肠道内在神经元的活化起着至关重要的作用。被激活的肠道内在神经元并非一味支持免疫反应，而是通过IL-13受体感知ILC2产生的IL-13信号，反过来抑制ILC2免疫反应，形成负反馈调节环路，由此避免可能对宿主有害的过度炎症。接下来的研究表明，β-CGRP是构成这一反馈通路的关键负调控因子。IL-13信号通过诱导上调神经元中由Calcb编码的β-CGRP的表达，抑制了ILC2的抗蠕虫免疫反应。相反，缺失IL-13R的神经元无法上调β-CGRP，导致ILC2过度增殖、IL-13分泌激增，此时蠕虫的清除速度加快，但伴随着可能影响肠道屏障功能的变化。而通过添加β-CGRP，则可以逆转IL-13R缺陷小鼠的ILC2过度活化。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）综上所述，此研究揭示了肠道内在神经元通过表达IL13RA1分子可直接被ILC2产生的IL-13激活来上调神经肽β-CGRP的表达，进而抑制ILC2的增殖和蠕虫的排出等，在抗寄生虫免疫中发挥了重要的负调控作用。这一发现为肠道免疫反应与神经系统之间的相互作用提供了新的视角，并为未来调节2型炎症提供了潜在的分子靶点。

▲Immunity封面图（图片来源：研究团队提供）以此研究为背景，研究团队还创作了一幅手绘风格的图画来传达这一思想。在这幅生动的画面中，ILC2被形象地比作一群鸽子，它们在肠道的每个角落翱翔，象征着免疫系统中的守护力量。而肠神经则宛如深深扎根于肠道的枝繁叶茂的大树，为整个肠道环境撑起一片独特的“绿荫”，它们的根系交织成一张无形的网络，为肠道提供着滋养和支持，助力着这片微观世界的和谐。整个肠道环境被描绘成一个温暖而闪耀的灯泡，灯光温柔地散发出来，象征着肠道内部的平衡与和谐，所有组件都在默契地运作，确保机体的健康和稳定。这不仅是一个生理上的过程，更像是一场奇妙的生命交响乐，每个神经元、每个免疫细胞都在其中扮演着重要角色。清华大学基础医学院助理教授、免疫学研究所研究员朱可可与西湖大学医学院研究员徐和平为本文的共同通讯作者。西湖大学-复旦大学2020级联合培养博士生王寅生和清华大学基础医学院2021级博士生张效禹为本文的共同第一作者。西湖大学2019级博士生臧扬同学在项目早期做出了重要的奠基性工作。该研究得到了清华大学祁海教授、吴励教授、胡小玉教授、郭晓欢副教授，上海市免疫治疗创新研究院周磊研究员，中山大学附属第一医院王芳教授，西湖大学何丹阳研究员的大力支持。参考资料：[1] Y.S. Wang, X.Y. Zhang et al., Bi-directional communication between intrinsic enteric neurons and ILC2s inhibits host defense against helminth infection. Immunity (2025). DOI: 10.1016/j.immuni.2025.01.004

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