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本文刊于：中华儿科杂志, 2024,62(2) : 97-100
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20231031-00336
作者：严卫丽 黄国英
单位：国家儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院临床流行病学研究室&临床试验中心 上海市出生缺陷防治重点实验室 中国医学科学院小儿遗传相关心血管疾病早期防控创新单元，国家儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院临床流行病学研究室&临床试验中心 上海市出生缺陷防治重点实验室 中国医学科学院小儿遗传相关心血管疾病早期防控创新单元，
通信作者：黄国英，Email：gyhuang@shmu.edu.cn
封面图：《青山绿水是我家》 作者：王叙淳 男，12岁，北京亦庄实验中学
摘要
儿童健康关乎中华民族的人口素质和发展潜力，儿科疾病预防和控制是保障儿童福祉的公共卫生战略中不可或缺的一部分。出生队列为研究生命早期暴露和致病因素提供了宝贵的视角和资源，为采取针对性的干预措施提供了可能。现对出生队列在儿科疾病预防和控制中的意义进行述评。
儿科重大疾病的预防和治疗有赖于对疾病发病原因的认识。近年来，生命早期暴露与儿童健康和疾病的关系成为热点研究领域。导致儿科疾病发生或疾病风险升高的原因可能追溯到产前甚至母孕前。队列研究是流行病学研究设计中研究暴露与疾病因果关系的重要设计类型，是观察性研究中因果推断证据最强的设计，可以回答“一因多果”以及“多因多果”的科学问题。出生队列是队列研究的一种特殊类型，在探讨儿科疾病病因方面发挥了重要的作用。
一、出生队列研究的概念和方法
假设生命早期的某暴露因素与某儿科疾病或生长发育存在因果关系。为了验证该假设，出生队列常以出生人群（含母婴亲子对）为队列的起点，在一段时间内纳入新出生的婴儿作为研究对象，获取各种暴露因素的基线信息。除子代出生后的关键暴露因素外，还可以回顾性收集母亲在怀孕期间的健康状况、父母的社会经济地位、环境因素以及生活方式暴露等。研究者通过前瞻性随访获取研究结局，即儿童不同年龄阶段生长发育指标的测量和疾病的发病信息。也有的出生队列纳入怀孕早期的孕妇作为队列的基线人群，优势是孕期的暴露因素可以通过前瞻性的方式采集，信息更全、数据质量更高。而孕前暴露信息，例如孕前体重、生活方式、疾病史甚至生化检查等多通过问卷调查的方式回顾性地采集。统计分析多采用多因素回归等方法控制混杂因素的影响，量化暴露因素与疾病结局的关系并分析是否存在剂量反应关系［1］。前瞻性出生队列研究发现的关联满足因果时序关系，是因果推断的必要条件，研究发现重要致病因素或危险因素，尤其是可改变的因素可能成为疾病一级预防干预措施的靶点，因此出生队列研究的重要价值得到各国的普遍重视。
二、出生队列研究的国内外现况
国际上有许多著名的出生队列研究为生命早期重要疾病结局的病因认识提供了重要的科学证据，并对疾病防治实践产生重要影响。代表性的队列研究包括：高血糖与不良妊娠结局队列研究（hyperglycemia & adverse pregnancy outcome，HAPO）（国际合作，始于2000年），该研究纳入了9个国家的15个中心共25 505名在孕24~32周时接受了75 g口服葡萄糖耐量测试的孕妇，以孕中期20~24周口服糖耐量试验空腹血糖值为暴露因素随访至分娩，主要研究结局定义为子代出生体重是否超过同胎龄第90百分位、初次剖宫产、临床诊断的新生儿低血糖和脐带血血清C肽水平是否超过第90百分位。统计分析表明，母体血糖水平低于糖尿病诊断水平（7.0 mmol/L）与子代出生体重增加和脐带血血清C肽水平升高密切相关，而空腹血糖超过5.1 mmol/L与子代不良结局呈现显著性关联［2］。该研究成果成为改写妊娠糖尿病的国际诊断标准和孕期管理规范的重要证据：妊娠糖尿病的诊断标准从空腹血糖≥7.0 mmol/L降低至≥5.1 mmol/L，建议额外多诊断的这部分孕妇接受生活方式干预以降低子代不良结局的发生风险，对临床实践产生了重要的影响。挪威亲子队列研究（Norwegian mother and child cohort study，MoBa）是一项全国性的“全孕妇人群”的队列研究，并未设置特异的暴露-结局的研究假设，而是尽可能地收集孕期的各种暴露信息（包括遗传因素）与所有未来可能发生的疾病结局之间的关系。对于年分娩量55 000名新生儿、具备完备医疗信息系统的国家来说，该方案最大限度保证了研究人群的代表性，也具备研究可行性。队列纳入11万名亲子对，发表了2 000多篇重要论文，包括孕妇生活方式与婴儿发育、遗传和环境因素对子代健康的影响、疾病风险预测和预防以及孕期环境暴露和发育影响等，为妇幼健康领域的认识和实践提供了重要依据［3］。我国最早的大型出生队列研究——中国安徽出生队列（China Anhui birth cohort，C-ABC）于孕早期纳入孕妇队列，前瞻性地随访子代到3岁，孕期多时点采集了多种暴露因素的水平并保留了多种生物样本，通过队列研究分析发现了一系列与子代不良出生结局、发育障碍有关的环境可控因素，阐明了多种环境因素影响儿童发育的机制，为我国妇幼保健实践能力的提升提供了依据［4］。
三、出生队列与出生缺陷防控
出生缺陷是影响我国出生人口质量的重大健康问题，出生缺陷防控是妇幼健康中重要的研究领域。在出生缺陷的三级防控中，与二级和三级预防相比，一级预防较为薄弱，对病因和发病机制认识有限是重要的原因之一。出生队列研究可能为出生缺陷的病因学研究和一级预防提供重要线索，而出生缺陷发病的特点对出生队列研究的设计也提出了较高的要求。出生缺陷通常发生于胚胎早期（母亲孕12周以前），如果纳入队列基线的人群暴露因素的测量晚于这个关键窗口期，则因果推断中的“时序关系”难以保证而使因果推断受到较大影响，一定程度上可能降低发现真实的暴露-疾病关联的机会。从出生开始纳入的出生队列可以保证获得结局，若要获得孕期或孕前暴露因素或危险因素的测量数据，只能采用调查问卷等回顾性的手段，产生的回顾性偏倚成为固有的方法学缺陷。因此，只有从母孕前开始纳入对象，才有可能收集到导致出生缺陷发生的重要暴露因素的数据。通过围孕期队列研究对公共卫生政策和疾病防控实践产生重要影响的著名的研究是关于叶酸增补预防神经管畸形发生率的案例［5］。1998年加拿大强制要求在多种谷物产品中添加叶酸。神经管缺陷的患病率从强化前的1.58/1 000下降至完全强化期间的0.86/1 000，在基线发病率高的地区下降幅度最大。进一步时间趋势分析发现，严重先天性心脏病患儿的出生率在添加营养强化剂之前的9年中基本没有变化，而在添加营养强化剂之后的7年每年下降6%［6］。1993年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）向全球推荐围孕期叶酸增补以预防神经管畸形，再经过更多人群研究和证据积累，直至2015年WHO发布了围孕期红细胞叶酸400 µg/L作为预防神经管畸形的目标值推荐。我国上海的围孕期亲子队列（Shanghai preconception cohort，SPCC）致力于研究围孕期关键因素如叶酸浓度尤其是孕前叶酸浓度与子代先天性心脏病等出生缺陷的关系。该队列孕前纳入备孕夫妻作为队列基线人群，从2015年开始已纳入孕前2.2万余个备孕家庭。为了获得可能具有重要致病作用的、可预防的因素，测定父母双亲一碳代谢营养素内暴露水平作为主要暴露因素，发现了母亲红细胞叶酸浓度与子代先天性心脏病的剂量反应关系［7］。考虑到出生缺陷发生的关键窗口期早于队列纳入孕妇的时间，SPCC从孕前优生机构纳入对象，即结婚登记处和孕前优生优育检查门诊，随访至怀孕并获得孕期的常规数据和生物样本［8］。SPCC产生的证据可能对先天性心脏病的一级预防产生积极影响。
队列基线人群的分析结果显示当前长三角地区备孕人群孕前红细胞叶酸浓度达到400 μg/L的比例仅为10%左右；若母亲围孕期红细胞叶酸浓度达到400 μg/L，子代先天性心脏病的发生风险可减低一半［7］。因此，这种基于孕前暴露水平的因果关系证据通过转化为公共卫生政策，可能为疾病的一级预防发挥重要作用。采取措施积极改善孕前人群叶酸水平，使围孕期达到并保持最佳浓度范围可能显著降低先天性心脏病以及其他母子不良生育和疾病结局的发生率。随着随访的进展和各种母子生殖结局的产生，SPCC成为研究生命早期1 000 d范围内各种暴露-结局的关系研究的重要人群资源，针对性采集围孕期父母双亲多时点不同生物样本也为应用多组学技术探讨发病机制提供了可能。
四、出生队列研究面临的挑战与机遇
出生队列在研究生命早期暴露与近、远期结局因果关系方面的重要价值越来越受到重视，我国近些年的出生队列研究也明显增多。前瞻性出生队列研究有因果论证强度高的优势，但在设计和实施方面也面临复杂挑战。首先，能否有效获得目标结局指标的高质量数据是关键，因此随访体系十分重要。患儿因病就医和疾病诊断的信息可以回顾性地通过检索医院电子信息系统而获得。随着我国卫生医疗系统信息化水平的不断提高，这种随访不受时间限制，相对比较容易，但该种随访方法并不适用于信息系统记录不全或当前信息系统尚未覆盖的疾病和信息。儿童体格发育和神经认知发育等结局在不同年龄具有里程碑，错过随访时间造成的结局缺失可能造成统计分析的样本量损失以及偏倚。该类结局的随访则需要通过前瞻性组织、设计和实施，在关键的年龄、合格的场所由合格的人完成测量和信息的采集。此外，尽管队列研究可以探讨“多因多果”的关系，由于所需基线人群样本大、观察事件的随访期长，需要投入大量人力、物力和财力，因此在设计阶段研究目的尽可能聚焦显得十分重要。在设计研究方案时需要充分地、前瞻性地考虑研究的可行性，做好顶层设计，评估暴露因素、结局因素及各种混杂因素测量所需要的条件，包括生物样本采集的时间、次数、保存和运输条件等。前瞻性的出生队列研究一旦开始，就需要按计划推进，错过重要暴露因素和结局因素的测量窗口期其科学价值就会大打折扣。
总之，高质量的出生队列研究是探索儿科疾病病因和发病机制的“利器”，研究成果可能为阐明疾病病因、疾病预防、风险预警等有关公共卫生政策的制定提供依据，有助于促进儿童健康和保障人口福祉。当前我国正在大力开展各类儿科重大疾病专病数据库的建设。大型出生队列与各种专病队列资源相结合，一定能为我国儿科疾病的治疗和干预以及提高儿童健康水平发挥更重要的作用。
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