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当 AI 遇上减肥药：ChemAIRS 优化口服 GLP

泰然健康网
2025-08-24 18:35

Orforglipron: 糖尿病和肥胖症的无针突破

全球肥胖问题日益严峻，GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）被广泛用于 2 型糖尿病和体重管理。然而，如诺和诺德（Novo Nordisk）开发的司美格鲁肽与礼来（ Eli Lilly）开发的替尔泊肽，目前的 GLP-1RAs 多是肽类药物，需通过注射或复杂口服制剂给药。为了提高便利性，非肽类口服替代品成为研发重点。

Orforglipron（LY3502970）是口服小分子 GLP-1RA，无需吸收增强剂。最初由 Chugai Pharmaceuticals 发现（OWL833），后由礼来获得许可，目前处于 III 期临床试验阶段，据礼来首席执行官 Dave Ricks 称，预计 2026 年在美国获批。

如果获批，Orforglipron 可能彻底改变糖尿病和肥胖症的治疗，使其比以往更易获得和方便。这可能是代谢健康领域的未来吗？

ChemAIRS 为 Orforglipron 提出了更简洁的路线

ChemAIRS 为 Orforglipron 生成了更简洁的逆合成路线，确定了两个关键中间体的断键方法：吲哚-2-羧酸（3a）和咪唑-2-酮（3b）。两个中间体经过酰胺键形成得到最终目标产物（方案 1）。这一策略与 Eli Lilly 报道的合成路线非常相似。针对其专利（US20250042899）公开的 28 步合成路线，ChemAIRS 提出了一条更简洁的替代合成路线。

方案1. ChemAIRS 提出的 Orforglipron 合成路线

咪唑-2-酮，从 15 步减少到 8 步

ChemAIRS 提出了一条 8 步合成咪唑-2-酮的路线（方案 2），关键的步骤包括前体 2a 和 2b 的偶联，随后环化得到 3b。3b 的脱保护和还原胺化得到中间体 4c。

与报道路线的一个主要不同之处在于咪唑的合成：ChemAIRS 提出用甲酸和乙二醛处理 4c 以得到咪唑 6b，而 Eli Lilly 的方法采用甲磺酸进行分子内环化。最终的咪唑-2-酮通过 6b 和 6a 的偶联得到，随后脱保护得到 7a。

方案2. ChemAIRS 提出的咪唑-2-酮中间体合成路线

此外，ChemAIRS 还为 6a 和 6b 的大规模偶联提供了优化的反应条件（图 1）。

图1. ChemAIRS 为化合物 7a 提出的优化放大条件

吲哚-2-羧酸，从 11 步减少到 7 步

虽然吲哚-2-羧酸市售可得，但其高成本促使开发了一条 7 步合成路线（方案 3），简化了原来的 11 步路线。路线包括使用 (R)-(-)-4-甲基-2,2-二氧代-1,3,2-二氧杂硫杂环戊烷 4a 对吲哚羧酸 4b 进行环丙烷化，随后加入羟胺得到肟 6b。与苯氯甲酸酯（6a）进行分子内环化得到 7a，随后水解得到目标羧酸。