减重大咖谈丨曲伸教授：立足肥胖现状，中心化管理、个体化诊疗势在必行
*仅供医学专业人士阅读参考
我国是全球肥胖症人数最多的国家，成年人肥胖人群占比16.4%[1]，且这一比例仍在不断增加。肥胖不仅妨碍患者身体部位的正常功能，同时与多种疾病相关，降低民众生活质量，减少预期寿命，最终导致死亡风险增加[2]。我国肥胖症的诊疗面临着重要困难和挑战。
肥胖的真相是什么？
体重指数（BMI）不准确，还能怎么诊断肥胖？
基于现状，如何兼顾肥胖规范化管理和个体化诊疗？
为了帮助大家理清这些灵魂拷问，医学界特邀同济大学医学院肥胖症研究所所长曲伸教授为大家重磅推出“减重大咖谈”系列课程之——《立足肥胖现状，中心化管理、个体化诊疗势在必行》（文末扫码免费学！），从机制到治疗，从前沿研究到管理要点，紧抓临床痛点，深度探索肥胖症之诊治，一起来看看！
基于病理，抵抗肥胖
肥胖，是指遗传、膳食、生活方式及行为、心理因素及其他因素（如职业、文化程度、社会经济、健康素养、疾病状况、用药情况等）等个体因素导致的能量过剩[3]。
多个信号通路共同构成肥胖的发生机制。通过不同信号通路的干预以及新型靶点的探索，或能从分子机制层面找到抵抗肥胖的方法：
运动激发的免疫应答诱导脂肪组织分泌Oncostatin-M，介导肌肉与脂肪组织交互对话[4]。
CPACC分子可以阻断MRS2蛋白的跨膜功能，相当于阻断了线粒体的Mg通道，防止体重增加 [5]。
肥胖使大脑对营养物质的反应变迟钝，长期暴露于高脂肪饮食导致纹状体多巴胺对胃内营养的反应受损，进一步加重肥胖，形成“恶性循环” [6]。
GABRA5神经元增强可以抑制或减少星形胶质细胞，控制体重。
脂肪组织与大脑认知功能存在关联，脂肪组织中被发现与不同认知域相关的基因 [7]。
找到可结合PIEZO并调节其通道活性的分子，作为调节PIEZO的开关，有可能模拟饱腹感，帮助防治肥胖 [8]。
可食用振动生物电子刺激器（VIBES）在胃里振动激活胃部的拉伸感受器，产生一种虚假的饱腹感，从而减少食欲 [9]。
营养刺激激素分泌（NuSH）疗法有利于改善体重、促进脂肪分解、改善能量消耗、实现血糖控制。
Science 2023年度十大科学突破之首：胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）通过激活Nos1+神经元介导的交感神经反射引起胃胀和厌食来减轻体重 [10]。
AI辅助，精准分型
传统的BMI被广泛用于肥胖的诊断，但其忽略了年龄、性别和种族等差异，不能准确反映个体健康状况，由此可能忽视了体重正常的代谢异常（代谢性肥胖）。
利用人工智能（AI）技术，对肥胖进行了更准确和客观的分类，将其分为了代谢正常型肥胖（MHO），高代谢型肥胖-高尿酸亚型（HMO-U），高代谢型肥胖-高胰岛素亚型（HMO-I），以及低代谢型肥胖（LMO）[11]。AI辅助分类避免了主观影响，反映了代谢表征，对肥胖症预后具有一定的预测作用，例如低代谢型肥胖具有较高的发生糖尿病的风险（图1）[11]。还可通过AI辅助预测代谢手术后的疗效[12]。
图1 AI辅助分类预测肥胖症预后[11]
分级治疗，多手段并行
在肥胖的治疗过程中，应采用个体化的体重管理方法和具体的减重目标。随着治疗强度的增加，肥胖患者的健康风险和脂肪量也相应增加，因而需要更为积极的治疗手段。基于不同程度的减重目标和治疗需求，国际上制定了“肥胖治疗金字塔”（图2），为肥胖的分级治疗提供参考：
目标体重减轻：2%-5%
综合性行为干预方法，包括饮食、运动和心理支持等。
目标体重减轻：5%-10%
处方营养干预，如膳食替代、间歇性禁食、特定饮食等个性化营养治疗。
目标体重减轻：5%-20%
药物治疗，适用范围：BMI>30kg/m2或BMI>27kg/m2且伴有合并症的患者。
目标体重减轻：10%-20%
内镜手术，通过内镜技术进行的非侵入性或微创手术治疗。
目标体重减轻：20%-40%
外科手术，适用范围：BMI>40kg/m2或BMI>35kg/m2且伴有合并症的患者。
图2 肥胖治疗金字塔
曲伸教授指出，就目前而言，我国临床治疗手段的不成熟在很大程度上限制了减重目标的设立。譬如，我国肥胖人群生活方式干预的总体治疗依从性不佳，尚缺乏确切、全面的生活方式干预方法；药物治疗选择有限，难以满足各种临床需求；减重代谢手术治疗比例低，且存在认知局限。因此，我国对于肥胖症的全方位管理还有很长的一段路要走，亟需更多的研究突破和临床治疗策略。
随后，曲伸教授对目前肥胖的主要治疗手段展开了介绍：
饮食治疗：饮食干预策略种类繁多，从“限食”到“限时”（如生酮饮食、低卡饮食、地中海饮食、江南饮食、绿色地中海等），疗效大同小异。现有证据提示，早上多吃更有利于控制食欲[13]；早点吃晚餐能够带来健康效益[14]。
运动治疗：运动方式、时间、频率因人而异。研究发现，每天早上7~9点运动，与中午和晚上运动组相比，BMI和腰围更低[15]。运动治疗不仅可以消耗能量，更重要的是能够带来多种代谢获益，还能减少体重反弹。有研究显示在肥胖治疗阶段加入运动干预，能够减轻复胖风险。
药物治疗：近年来减重药物的研发热点主要集中于肠促胰素类靶点，其中GLP-1受体备受瞩目。研究显示，应用司美格鲁肽减重幅度5%-15%；双激动剂Tirzepatide减重幅度15%-25%。三激动剂，口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂（orforglipron）体重降低可能更为显著。与此同时，减重药物治疗仍面临诸多挑战：如（1）体重、体脂、体肌同步下降，下降体重约40%是无脂体重，对老年人影响较大；（2）部分患者对药物不耐受；（3）停药后体重反弹问题；（4）潜在风险：精神心理及肿瘤问题。
代谢手术：研究提示，早期更大的体重降幅可能为患者带来更大的远期获益[16]，与其对中枢食欲的调控密切相关[17]。不过，肥胖症不可“无脑而治”，其他减重方式（如生活方式干预和药物治疗）也同样应考虑其对中枢的影响，方能“事半功倍”。
曲伸教授总结：
肥胖症的防治任重而道远！未来肥胖症的主攻方向，需从病因出发，重视个体化诊疗，分型而治；借助多种治疗手段，寻求有效的多学科协作综合诊疗和智能化中心管理模式，达到持久的疗效获益。
为促进肥胖症的规范化诊疗，帮助不同专业医务人员加深对肥胖症的发病机制、诊断及分类、治疗手段等的理解，由曲伸教授牵头，联袂11位内分泌科、营养科、介入科、心理科、减重代谢外科等多学科教授、主任，共同发起“减重大咖谈”系列课程项目。
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参考文献
[1]营养学报,2020,42(06):521.
[2]Lin X, et al. Front Endocrinol(Lausanne),2021,12:706978.
[3]Wen X, et al. Signal Transduction and Targerted Therapy, 2022 Aug;298.
[4]Dollet L, et al. Cell Reports Medicine, 2024, 5(1).
[5]Madaris T R, et al. Cell reports, 2023, 42(3).
[6]van Galen K A, et al. Nature Metabolism, 2023, 5(6): 1059-1072.
[7]Oliveras-Cañellas N, et al. Science advances, 2023, 9(32): eadg4017.
[8]Zhou Z, et al. Science, 2023, 381(6659): 799-804.
[9]Srinivasan S S, et al. Science Advances, 2023, 9(51): eadj3003.
[10]Lau J, Kruse T. J Med Chem. 2015 Sep 24;58(18):7370-80.
[11]Lin Z, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:713592. Published 2021 Jul 14.
[12]Mao R, et al. Obes Surg. 2021 May;31(5):1967-1978.
[13]Ruddick-Collins L C, et al. Cell metabolism, 2022, 34(10): 1472-1485. e6.
[14]Kogevinas M, et al. International journal of cancer, 2018, 143(10): 2380-2389.
[15]Ma T, et al. Obesity, 2023, 31(10): 2638-2647.
[16]Courcoulas A P, et al. JAMA, 2024, 331(8): 654-664.
[17]Lin Z, Qu S. Obes Surg, 2020,30(5):1988-2002.
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