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线粒体丙酮酸转运蛋白结构及其抑制机制获重大突破

泰然健康网
2025-09-03 02:18

2025年3月5日，斯坦福大学冯亮研究团队在Nature上发表了题为“Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism”的研究论文。该研究成功揭示了人源线粒体丙酮酸转运蛋白（MPC）的高分辨率结构，并阐明了其底物结合与小分子抑制机制，为相关疾病治疗提供了新视角。

研究背景
线粒体丙酮酸转运蛋白（MPC）是细胞代谢中的关键“守门人”，负责将丙酮酸从细胞质转运至线粒体，以进行进一步的氧化磷酸化，生成细胞所需的主要能量来源ATP。MPC不仅是维持细胞代谢稳态的核心，也是治疗糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎及神经退行性疾病等多种疾病的重要药物靶点。然而，尽管MPC的生理和医学意义重大，其分子结构和转运机制长期以来一直是个未解之谜。

研究目的
研究旨在利用先进的冷冻电镜技术，解析人源MPC的高分辨率结构，揭示其底物结合位点和小分子抑制机制，为深入理解MPC的功能及开发靶向MPC的治疗试剂提供分子基础。

研究方法与结果
研究团队首先成功表达并纯化了人源MPC1-MPC2复合物。随后，利用冷冻电镜（cryo-EM）技术，他们解析出了多组高分辨率的MPC蛋白复合物结构。这些结构不仅确定了MPC的拓扑结构和寡聚状态，还描绘了其底物结合位点和易位途径。研究团队发现，MPC由MPC1和MPC2两个亚基组成异源二聚体，与已知的SLC25线粒体转运蛋白家族成员显著不同。通过结构分析，他们确定了MPC的底物转运通道以及丙酮酸的中心结合位点，包括周边的关键氨基酸残基。同时，研究还捕捉到了MPC处于内向型和外向型的构象，揭示了其在转运过程中的分子变构机理。

在揭示MPC结构的基础上，研究团队进一步分析了三种小分子抑制剂——UK5099、AKOS005153046和噻唑烷二酮（TZD）衍生物GW604714X——与MPC的结合及抑制机制。结构分析表明，这些抑制剂结合于靠近线粒体基质侧的底物转运通道，通过锁定MPC在特定构象或竞争丙酮酸结合位点来抑制其转运功能。其中，GW604714X因其较大的分子量和更为舒展的化学结构，与MPC产生额外相互作用，显著增强了其亲和力和抑制效果。

研究结论
该研究成功揭示了人源线粒体丙酮酸转运蛋白（MPC）的高分辨率结构，并阐明了其底物结合与小分子抑制机制。具体而言，MPC结构和抑制机制的阐明有助于优化现有抑制剂，提高药物的特异性和疗效。同时，基于这些发现，研究人员可以进一步探索MPC在细胞代谢和疾病病理中的作用，为开发新型治疗策略提供理论依据。此外，研究还为线粒体转运领域的研究开辟了新的方向，推动了相关领域的发展

综上所述，该研究不仅解决了关于MPC结构和功能的长期科学问题，还为相关疾病的治疗提供了新视角和潜在的药物靶点。未来，随着对MPC研究的深入，我们有望开发出更多针对MPC的靶向药物，为相关疾病的治疗带来新的希望。