丙酸盐：丙酮酸脱氢酶缺乏症患者体内的重要代谢底物
在探索线粒体医学的过程中，我们面临着一个重大挑战：缺乏有效手段来评估大脑相关疾病的严重程度。神经系统标志物的变化通常滞后于大脑结构的改变，这使得病情监测变得困难。丙酮酸脱氢酶缺乏症（Pyruvate dehydrogenase deficiency, PDHD）便是一个典型的线粒体疾病，其临床表现多样，从轻度神经系统缺陷到严重的出生时大脑畸形都有可能。这种疾病常导致儿童原发性乳酸中毒，表现为血浆和尿液中丙酮酸和乳酸水平升高，但乳酸/丙酮酸比率正常。
目前，临床检测主要依赖核磁共振波普成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS），但其检测能力有限，可能错过与疾病相关的生物标记物。此外，缺乏标准成像方法评估这些病人的脑部疾病，以及诊断时MRS使用的不一致性，都成为进一步诊断的障碍。
最近，美国纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的Kayvan R. Keshari团队在Cell Metabolism期刊上发表了一项重要研究。他们观察到PDHD小鼠模型中，大脑葡萄糖摄取和糖酵解水平显著增强，同时有非葡萄糖底物进入三羧酸循环，导致葡萄糖代谢发生深刻改变。这一发现揭示了丙酸盐在PDHD患者体内的重要代谢作用。
研究人员构建了PDHD小鼠模型PdhahGFAP，这些小鼠展现出与病人类似的症状，包括脑过小、皮质萎缩、胼胝体发育不全、海马和小脑萎缩等，且平均生存时间为30±4天。在皮层、小脑和海马区，PDHA1的表达分别下调了35%、6%和89%。随着年龄增长，模型鼠的这些区域细胞死亡增加，同时反应性星形胶质细胞密度也相应上升，海马区的促炎细胞因子表达亦有所增强。
通过磁共振成像（MRI）和1H-MRS成像技术，研究人员对模型小鼠大脑的代谢进行了深入检测。结果显示，小脑中乳酸/脂质比率降低，提示丙酮酸脱氢酶（PDH）介导的葡萄糖代谢受损。此外，与对照小鼠相比，模型小鼠海马区内的牛磺酸、胆碱、肌醇以及肌酸/磷酸肌酸的量均有所下调。值得注意的是，天冬氨酸在模型小鼠中的量却出现了上调，这表明其代谢与其他三羧酸循环代谢产物的路径存在差异。
为了进一步探究脑内葡萄糖代谢情况，研究人员利用超级化13C标记丙酮酸成像技术检测了大脑中碳酸氢盐和乳酸盐的比率。这一比率是反映丙酮酸通过PDH或乳酸脱氢酶进行代谢的重要指标。结果显示，对照小鼠中的该比率高于模型小鼠，从而证实了模型小鼠中丙酮酸经PDH代谢的途径确实受到了损害。
此外，由于反应性星形胶质细胞在PdhahGFAP小鼠中显著增多，同时考虑到血管和星形胶质细胞在大脑葡萄糖摄取中的关键作用，研究人员发现这些细胞在模型小鼠大脑中大量聚集。同时，皮质层、海马区和小脑部位的血管直径也有所扩大，这表明这些区域的血流供应有所增强。
在PdhahGFAP小鼠的这些脑区中，葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达水平出现了显著增强。这一发现进一步证实，在这些小鼠的大脑中，星形胶质细胞确实在葡萄糖摄取方面发挥了增强作用。为了进一步验证这一结果，研究人员利用fluorodeoxyglucose（FDG）标记和正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）技术进行了深入分析，从而确认了PdhahGFAP小鼠大脑中葡萄糖摄取的增加。
随后，研究人员对葡萄糖代谢水平及其下游代谢中间产物进行了同位素检测分析。结果显示，与对照小鼠相比，PDHD模型小鼠大脑中的葡萄糖、3-磷酸甘油（3-PG）和乳酸的水平分别上升了3和5倍，这表明在这些小鼠的大脑中，糖酵解速率确实有所增强。然而，值得注意的是，PDH下游的三羧酸循环中各中间产物的水平在PdhahGFAP小鼠大脑中却是较低的。具体来说，柠檬酸、谷氨酸、琥珀酸和至富马酸的比值均低于对照小鼠，而苹果酸和天冬氨酸的比值则高于对照小鼠。这一结果提示，在PdhahGFAP小鼠大脑中，可能有非葡萄糖来源的底物进入了三羧酸循环，从而支持了其代谢的进行。
经过进一步的研究，研究人员发现丙酸盐是进入三羧酸循环的非葡萄糖底物。通过同位素标记实验，他们确认在补充丙酸盐后，PdhahGFAP小鼠模型与对照小鼠模型中间代谢产物的比率在琥珀酸到苹果酸这一区间内均为约3。此外，碳3化合物丙酰辅酶A和甲基丙二酰辅酶A在PdhahGFAP小鼠大脑中的水平也高于对照小鼠大脑，这进一步证实了丙酸盐在PdhahGFAP小鼠大脑中的三羧酸循环代谢中的作用。
另外，研究人员还发现同时补充丙酸盐和葡萄糖相比单独补充葡萄糖更能有效地修复三羧酸循环的功能。这一发现为未来的治疗策略提供了新的思路。
在PdhahGFAP小鼠模型中，通过同时补充丙酸盐并配合生酮饮食（KD）的干预，研究人员观察到小鼠的生存时间得到了显著延长，同时其运动和行为能力也得到了显著提升。这一发现为探讨丙酸盐在脑代谢中的作用以及潜在的治疗策略提供了新的视角。
总之，本研究深入探讨了丙酮酸脱氢酶缺乏对大脑代谢的影响，揭示了PDHD患者大脑中葡萄糖摄取和糖酵解活动的增强。同时，我们发现丙酸盐能够进入三羧酸循环进行代谢。在Pdha1hGFAP小鼠模型中，通过联合补充丙酸盐和生酮饮食，我们观察到PDHD表型得到了显著改善，这为相关疾病的治疗提供了新的思路。
Pithukpakorn, M. (2005). 丙酮酸代谢和三羧酸循环障碍。
分子遗传与代谢，85, 243–246。
Marin-Valencia, I., Roe, C.R., and Pascual, J.M. (2010). 丙酮酸羧化酶缺乏症：机制、表现及补救措施。
分子遗传与代谢。
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