表观遗传改变和代谢功能障碍是衰老的两个重要标志。然而，它们的相互作用参与调节衰老的机制，特别是在哺乳动物中，仍然在很大程度上是未知的。
2022年5月25日，澳门科技大学张康，中国科学院动物研究所周琪，李伟及南方科技大学朱健康共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）在线发表题为 “Lipid metabolism dysfunction induced byage-dependent DNA methylation accelerates aging” 的研究论文，该研究展示了 ELOVL2（脂肪酸延伸酶 2 ），一个表观遗传修饰状态与年龄预测高度相关的基因，不仅是年龄生物钟和衰老最为相关的“标志物“，同时也可以通过调控脂质代谢从而影响衰老进程。
该研究基于对衰老过程中相关性最高的甲基化差异位点进行分析，对Elovl2是否因为表观遗传参与调解代谢进而影响衰老的直接靶点进行了研究。首先，研究人员应用人工智能来预测 Elovl2 的蛋白质结构及其与底物的相互作用。而后,通过构建基因敲除小鼠以及衰老细胞模型进行了一系列深入研究，发现Elovl2敲除小鼠在严格的PUFA缺失饮食条件下出现了严重的提前衰老表型。更进一步，Elovl2 功能缺失会扰乱脂质合成代谢平衡，增加内质网应激和线粒体功能障碍，导致细胞和生理水平的关键衰老表型。最后，针对该衰老机制的干预可以挽救人类视网膜色素上皮 (RPE) 细胞中由 Elovl2 缺乏引起的年龄相关性黄斑变性 (AMD) 表型；这一结果表明基于Elovl2调控的衰老机制在人和小鼠中是保守的。该研究揭示了导致衰老的关键表观遗传代谢轴，这为开发延缓机体衰老、延长健康寿命（Health span）提供了新的思路。
衰老是一个不可避免的生命过程，其特征是机体对疾病的易感性增加、分子保真度的丧失以及组织和器官功能的逐渐衰退等。表观遗传改变通过整合环境信号来调节基因表达和下游功能以及生理过程，在衰老中发挥着关键作用。直到近年人们才清楚地描述了衰老和 DNA 甲基化水平之间的整体关系，精确绘制了数百个具有与生物学年龄相关的 DNA 甲基化水平的 CpG 位点。包括本文研究组在内的几个独立研究组的研究建立了表观遗传 DNA 甲基化特征图谱，可以作为许多不同组织类型中准确的生物年龄“时钟”。其中一些特征位点富集在能量代谢相关基因区段，这表明表观遗传改变与衰老中的新陈代谢之间可能存在密切关联。
Elovl2 是一种作为多不饱和脂肪酸 (PUFA) 合成的主要控制基因并与糖尿病等关键代谢异常密切相关。并且它在衰老的生物年龄“时钟”里面所占权重最大， Elovl2的 DNA 甲基化状态解释了 70% 的“衰老表观遗传时钟”特征。而且 Elovl2在不同的衰老组织中均体现了其甲基化程度与衰老的高度相关，在生物学年龄“时钟”中可以作为通用生物年龄标志物，而其余标志基因则通常具有组织特异性且在衰老预测中的权重较小。
在功能上，Elovl2 在多不饱和脂肪酸的合成中发挥着不可替代的作用，而多不饱和脂肪酸对一系列生物过程至关重要。据报道，体内多不饱和脂肪酸的浓度与人的年龄呈负相关，包括它们的侧链和副产物。尽管 Elovl2 在 PUFA 合成中的作用已在先前的研究中得到充分证明，但 Elovl2 的缺乏是否直接参与对衰老的影响以及年龄相关的 Elovl2 基因位点DNA 甲基化导致衰老的下游机制仍然未知。
ELOVLs的预测结构（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
目前，缺乏ELOVL2和其他ELOVL家族成员的蛋白质结构信息。这限制了研究人员对 ELOVL2生理功能下游机制的理解。最近在基于人工智能的 3D 蛋白质结构预测方面取得的令人兴奋的成就开启了生物学和医学学习的新时代，实现了快速的蛋白质结构预测，并为功能研究提供了巨大的潜力。
该研究应用这种方法来预测和理解ELOVL2 及其与底物的相互作用，并深入了解它的功能。研究人员推断，ELOVL2缺失可能导致：一方面长不饱和脂肪酸合成的上游底物积累，另一方面重要的长不饱和脂肪酸，如DHA的缺失从而引起下游表型。基于此设想研究人员通过利用CRISPR-Cas9 构建ELOVL2 敲除小鼠以及构建体外小鼠以及人类细胞衰老模型，并发现ELOVL2敲除组小鼠在没有长链不饱和脂肪酸添加的饮食条件下出现了一系列的提前衰老的表型特征。
文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
研究人员通过对ELOVL2敲除小鼠的不同组织进行脂质组分析发现的确存在短链脂肪酸前体积累以及长链脂肪酸缺失的现象。进一步的研究表明这种缺乏 Elovl2 导致的长不饱和脂肪酸（PUFA）合成下降和短脂肪酸（包括 PUFA 前体）在内质网中的积累会引起内质网压力应激，继而引起衰老相关的炎症因子分泌表型（SASP, Senescence Associated Secretory Phenotype）；另外脂肪酸代谢异常也同时引起了线粒体能量代谢功能障碍。这些变化导致包括干细胞衰竭、认知能力下降、视网膜变性和葡萄糖耐受不良等一系列衰老生理表型。最后该研究还在人类 RPE 细胞模型中观察并应用了这种衰老机制，针对内质网压力以及线粒体功能障碍进行特定的药物处理实验并观察到了拯救表型。
总之，该研究揭示了导致衰老的表观遗传-脂肪酸代谢轴，解释了环境引起的表观遗传变化可以引起重要脂肪酸代谢途径的异常，继而引起衰老表型，这为开发延缓机体衰老、延长健康寿命提供了新的思路。（来源iNature）返回搜狐，查看更多
