代谢相关脂肪性肝病
04月27日 更新要点
重点更新药物治疗与辅助检查策略：
1、药物治疗：
①减重药物：推荐利拉鲁肽、司美格鲁肽；
②降糖药物：GLP-1RA 用于 Child-Pugh A 级肝硬化患者，SGLT-2 抑制剂用于 Child-Pugh A 级和 B 级肝硬化患者，胰岛素是目前唯一安全用于失代偿期肝硬化和肝衰竭的降糖药物；
③降脂药物：首选他汀类；
④降压药物：首选 ACEI 或 ARB，合并临床显著门静脉高压者首选 NSBB。点击查看原文
2、辅助检查：多指南建议优先使用 FIB-4 评估患者进展期纤维化的低中高风险，对于中高风险人群再使用瞬时弹性成像技术确认患者肝纤维化程度。点击查看原文
基础知识
概述
背景
脂肪性肝病（fatty liver disease，FLD），简称脂肪肝，是一组由易感基因、表观遗传、饮食和生活方式等多因素复杂作用所致的高度异质性疾病1。其临床分型在不断更新（见表 1），除了酒精性肝病（alcohol related-liver disease，ALD）外，原先的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已被代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）和隐源性 FLD 所取代2；而两种及以上病因并存的混合型 FLD 并不少见，并且各种原因的脂肪肝可以发生在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）等其他类型肝病患者3-4。
表 1 脂肪性肝病的临床分型5分型基本概念脂肪性肝病一组以影像学弥漫性脂肪肝或病理学大泡或大泡为主的显著肝细胞脂肪变性为主要特征的异质性疾病。• 代谢相关脂肪性肝病遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗引起的慢性代谢应激性肝病。• 酒精性肝病长期过量饮酒引起的慢性进展性肝病，初期表现为单纯性脂肪肝，继续饮酒则进展为酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。• 继发性脂肪性肝病指药物与中毒性肝病（环境毒素、乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、伊立替康、他莫昔芬、糖皮质激素等）、营养不良、基因 3 型 HCV 感染、肝豆状核变性、低 β 脂蛋白血症、先天性脂质萎缩症、麦胶性肠病等特定原因导致的大泡性脂肪肝。• 混合型脂肪性肝病两种及以上可以导致大泡性肝细胞脂肪变性的原因并存的慢性肝病，以肥胖、2 型糖尿病、代谢综合征与酒精（乙醇）滥用并存最常见。• 隐源性脂肪性肝病指没有找到任何原因的特发性脂肪肝，通常进展为代谢相关脂肪性肝病，但需警惕漏诊的继发性脂肪性肝病。特殊类型脂肪性肝病一组以微泡性肝细胞脂肪变性为特征的急性肝病，包括妊娠急性脂肪肝、HELLP 综合征（溶血、肝酶升高和血小板减少综合征）、瑞氏综合征、瑞氏样综合征（四氯化碳、丙戊酸钠、四环素、水杨酸盐、磷等药物与中毒性肝损害）、乙醇性泡沫样肝细胞脂肪变性，以及线粒体脂肪酸氧化酶基因缺陷和急性丁型肝炎。注：HCV：丙型肝炎病毒；HELLP：溶血肝功能异常血小板减少定义
代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD），又称非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD），是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）引起的慢性代谢应激性肝病，疾病谱包括代谢相关单纯性脂肪肝（metabolic dysfunction-associated fatty liver，MAFL），代谢相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）以及肝纤维化和肝硬化，甚至肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）1,6。
MAFLD 与肥胖、代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）和 2 型糖尿病（type-2 diabetes mellitus，T2DM）关系密切，共同促进动脉硬化性心血管病（cardiovascular disease，CVD）、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）、肝脏失代偿，以及肝外恶性肿瘤、肝细胞癌等恶性肿瘤的发病。
分型
MAFLD 的临床分型见表 2。
表 2 代谢相关脂肪性肝病的临床分型5疾病谱基本概念代谢相关脂肪肝（MAFL）MAFLD 的早期阶段，影像学脂肪肝或肝活检组织学仅有≥5% 的大泡或大泡为主的肝脂肪变性，伴或不伴肝脏非特异性炎症。苏木精-伊红染色光镜下视野内脂肪变性肝细胞占肝细胞总数的 5%～33%、34%～66%、≥67% 分别定义为轻度（S1）、中度（S2）、重度（S3）肝脂肪变性。代谢相关脂肪性肝炎（MASH）MAFLD 患者肝活检组织学提示≥5% 肝脂肪变性与小叶内炎症和气球样变性并存，根据纤维化程度可分为早期 MASH（F0～1）、纤维化性 MASH（F2～3）及 MASH 肝硬化（F4）。代谢相关脂肪性肝纤维化肝活检组织学提示肝纤维化（F1~F3）或无创试验提示进展期纤维化（≥F3）的 MAFLD 患者，伴或不伴血清肝酶增高和 MASH 的组织学特征。代谢相关脂肪性肝硬化无创试验或肝活检提示肝硬化的 MAFLD 患者，伴或不伴 MASH 的组织学特征。注：MAFLD：代谢相关脂肪性肝病；MASH：代谢相关脂肪性肝炎危险因素
肝脏是机体调节能量和糖脂代谢的中枢器官，能量密集型饮食和久坐少动生活方式及其催生的肥胖、MetS、T2DM 是 MAFLD 的主要危险因素，脂肪组织和肝脏对营养素过剩的抵抗能力决定了 MAFLD 的发生和进展。男性、肥胖、糖尿病、高血压、血脂紊乱、MetS、转氨酶增高、过量饮酒是脂肪肝和纤维化的共同危险因素，并且脂肪肝、低白蛋白血症、血小板计数减少、HBV 感染与进展期纤维化密切相关7。
主要危险因素
超重和肥胖
超重是 MAFLD 和心血管代谢不良结局的独立危险因素；肥胖与发生 HCC 以及 HCC 相关死亡的风险显著增高相关8。体质量指数（body mass index，BMI）是测量人体肥胖程度的重要指标，BMI 介于 24~27.9 kg/m2 为超重，≥28 kg/m2 为肥胖。肌少症性肥胖指骨骼肌质量减少和功能下降与体脂含量过多并存的状态，BMI 会低估或漏诊此类肥胖。
超重与肥胖群体 MAFLD、MAFL、MASH、显著纤维化（≥F2）、进展期纤维化（≥F3）汇总患病率相近，分别为 70.0% 和 75.3%、42.5% 和 43.1%、33.5% 和 33.7%、20.3% 和 21.6%，以及 6.7% 和 6.9%9。
全球 19.2% 的 MAFLD 患者 BMI 正常（"瘦人"），40.8% 的患者 BMI 未达到肥胖标准；一般人群非肥胖 MAFLD 和瘦人 MAFLD 患病率分别为 12.1% 和 5.1%；非肥胖或瘦人 MAFLD 患者 39.0% 有 MASH，29.2% 有显著纤维化，3.2% 有肝硬化，年龄（>40 岁）和代谢紊乱与 MAFLD 患者纤维化独立相关10。
上海健康体检成人 MAFLD 患病率随 BMI 和腰围增加而增高，BMI 和腰围正常成人 MAFLD 患病率为 17.5%，且也与代谢紊乱有关11。
超重/肥胖人群 MAFLD 患病率为 51.6%12，MASH 患病率为 25%~30%13。
代谢综合征
指 3 项及以上代谢心血管危险因素的聚集状态。代谢综合征是 MAFLD 和心血管代谢不良结局的独立危险因素。不论 BMI 是否正常，代谢不健康人群心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）风险高于代谢健康人群。MetS 与 MAFLD 患者全因病死率及肝脏和 CVD 相关病死率增加独立相关14-15。
血糖异常
表 3总结糖尿病前期或糖尿病患者发生 MASLD 的临床意义。
糖尿病前期状态
空腹血糖≥6.1 mmol/L，或者糖负荷后 2 h 血糖≥7.8 mmol/L 或糖化血红蛋白（HbA1c）≥5.7%，或胰岛素计算稳态模型 IR 指数≥2.5。
2 型糖尿病
是糖尿病最常见的类型，由高胰岛素血症和胰岛素抵抗引起血糖水平升高而导致。T2DM 对 MAFLD 患者预后的影响高于肥胖14-15。空腹血糖≥7.0 mmol/L，或者糖负荷后 2 h 血糖≥11.1 mmol/L、糖化血红蛋白≥6.5%。
全球 T2DM 患者 MAFLD 和 MASH 汇总患病率分别为 65.0% 和 31.6%，显著纤维化、进展期纤维化患病率分别为 35.5% 和 15.0%16。
美国流行病学发现，2 型糖尿病患者中 MAFLD 的患病率为 70%，其中约一半患者为 MASH，约五分之一患者存在晚期肝纤维化17-19。
表 3 糖尿病前期及糖尿病患者发生 MAFLD 的临床意义20患有糖尿病前期和 2 型糖尿病的成年人罹患 MAFLD 的风险最高患有糖尿病前期和 2 型糖尿病的成年人，尤其是肥胖者，应进行 MAFLD 和肝纤维化的风险分层严重肝病风险增加MAFLD 伴有临床显著纤维化（≥F2 期）会增加肝硬化、肝癌及整体肝脏相关死亡的风险肝移植的主要原因大约五分之一的 2 型糖尿病患者因 MAFLD 而面临肝硬化高风险，这使其成为美国肝移植的主要原因之一。发展为广谱共病的可能性更高MAFLD 会增加从糖尿病前期进展为 2 型糖尿病、心血管疾病的发生以及肝外恶性肿瘤的风险对生活质量产生负面影响MAFLD 对与健康相关的生活质量产生显著影响，并构成重大经济负担具有早期诊断的重要性及时识别和适当管理可防止 MAFLD 患者的纤维化进展为肝硬化血脂异常
甘油三酯≥1.7 mmol/L 或接受降脂治疗；高密度脂蛋白≤1.0 mmol/L（男性），≤1.3 mmol/L（女性），或接受降脂治疗。在血脂异常患者中，MAFLD 的患病率为 27%~92%；而在 MAFLD 患者中，69.2% 合并血脂异常21。
血压异常
血压≥130/85 mmHg 或接受抗高血压治疗。高血压可增加 1.677 倍 MAFLD 发病风险22。
过量饮酒
乙醇作为诱因、危险因素、或共同病因参与 MAFLD 的发病，过量饮酒与能量过剩都可以诱发代谢紊乱并能协同损伤肝脏3-4,23；对于 MetS 特别是合并进展期纤维化的 MAFLD 患者，即使少量饮酒也增加肝脏氧化应激、脂质过氧化损伤和 HCC 风险3-4,23。大量饮酒指 2 年内男性每周＞21 标准杯（10 g 乙醇），女性每周＞14 标准杯、酗酒指 2 小时内男性＞5 标准杯，女性＞4 标准杯和终生饮酒量＞100 kg24。
不良生活方式
富含饱和脂肪和胆固醇的高热量饮食、富含果糖的软饮料、精加工食物，久坐或体力活动较少。
其他危险因素
长期使用脂肪生成药物（糖皮质激素、丙戊酸、他莫昔芬、甲氨蝶呤、胺碘酮等）、化学物质暴露、基因 3 型丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）感染、肝豆状核变性、乳糜泻、肠道菌群失调、高尿酸血症、睡眠呼吸暂停综合征、红细胞增多症、营养缺乏/营养不良、饥饿、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、脂质代谢紊乱（β-脂蛋白缺乏血症、低 β-脂蛋白血症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、家族性混合型高脂血症、脂肪代谢障碍和莫里亚克综合征）、韦伯-克里斯汀综合征、糖原贮积病、妊娠相关、内分泌疾病[甲状腺功能减退症，多囊卵巢综合征，生长激素缺乏症、全垂体功能减退症（原发性或继发性）、库欣综合征]、微小核酸、DNA 甲基化、组蛋白修饰和泛素化改变等表观遗传因素可能参与 MAFLD 发病6,25-26。
发病机制
patatin 样磷脂酶结构域蛋白 3（patatin-like phospholipase domain-containing protein 3，PNPLA3）、跨膜 6 超家族成员 2（transmembrane 6 superfamily member 2，TM6SF2）、葡萄糖激酶调节蛋白（glucokinase regulatory protein，GCKR）、膜结合 O-酰基转移酶结构域 7（Membrane Bound O-acyltransferase Domain Containing 7，MBOAT7）；羟基类固醇 17-β 脱氢酶 13（Hydroxysteroid 17-beta Dehydrogenase-13，HSD17B13）等基因多态性增加 MASH、肝硬化和 HCC 易感性3-4。
脂肪组织功能障碍及其相关 IR 和低度炎症反应引起肝脏甘油三酯（triglyceride，TG）合成增多及其氧化利用和转运减少，导致肝脏脂肪沉积。
肠道菌群紊乱、糖脂毒性等附加打击通过诱发线粒体功能障碍、内质网应激、脂质过氧化损伤等机制导致肝脏炎症损伤和星状细胞活化，从而引起 MASH 以及肝纤维化和 HCC 的发病3-4,27。
此外，脂肪沉积的肝脏还可通过 IR、糖脂代谢改变、氧化应激和炎症损伤参与 MetS 和 T2DM 的发病，从而形成恶性循环26,28。
流行病学
MAFLD 是全球最常见的慢性肝病和健康体检人群血清转氨酶增高的主要原因，现已取代病毒性肝炎成为我国第一大慢性肝病2,29-30。MAFLD 的发病率各不相同，但共同趋势是患病率随时间推移而上升。
全球流行趋势
MAFLD 患病率因研究人群、地域和诊断方法的不同而存在差异。全球 MASH 患病率为 3%~5%。最新的 meta 分析表明，全球 MAFLD 汇总患病率估算为 32.4%12，男性患病率高于女性，患病率逐年增加，汇总患病率以拉丁美洲最高，其后依次为中东、北非、南亚、东南亚、北美、东亚地区，西欧最低31。
亚洲成人 MAFLD 汇总发病率为 46.1/1000 人年，男性高于女性；肥胖、超重患者比非肥胖或瘦人 MAFLD 风险增加 3 倍；就地域而言全球以中国 MAFLD 发病率（59.4/1000 人年）最高且患病率增幅最大29,32。
中国香港、中国台湾、新加坡和韩国 MAFLD 人群的纤维化进展33，预计 2019 年至 2030 年，MAFLD 病例增加 6%-20%，失代偿性肝硬化病例增加 65%-100%，肝细胞癌的发病率将增加 65%-85%。
中国流行现状
过去 20 年我国成人 MAFLD 汇总患病率为 29.6%，发病率为 56.7/1000 人年，男性患病率高于女性，绝经后女性患病率显著高于绝经前女性和同龄男性34，肥胖、T2DM 患者 MAFLD 患病率分别为 66.2% 和 51.8%35。
建模预计 2016 年至 2030 年中国的 MAFLD 人口将增加 29.1%，达到 3.1458 亿病例36。预计在同一时期，继发于 MAFLD 的失代偿性肝硬化和肝脏相关死亡人数将增加一倍。
我国不同省份和地区 MAFLD 患病率存在差异，其中海南省最低，黑龙江省最高。
2017 至 2022 年我国 575 万余例健康体检成人基于瞬时弹性成像（transient elastography，TE）FibroTouch ®超声衰减参数（ultrasonic attenuation parameter，UAP）和肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）的数据显示，脂肪肝（UAP>244 db/m）、重度脂肪肝（UAP>296 db/m）、进展期纤维化（LSM>10 kPa）、肝硬化（LSM>13.5 kPa）患病率分别为 44.4%、10.6%、2.9% 和 0.87%。
我国 MASH 患病率为 2.4%~6.1%。
诊断
诊断要点：1、临床表现：①吸烟、饮酒史，饮食和运动情况等。②症状：多数患者无症状，部分可有疲劳、右上腹隐痛。③体格检查：大多数 MAFLD 患者查体时无异常，有些患者可能因肝脏脂肪浸润而出现肝肿大，肝硬化患者可见肝掌、蜘蛛痣等体征。2、辅助检查：根据检测目的选择无创检查项目，详见表 4。①肝脂肪变性评估：首选腹部超声→影像学诊断脂肪肝及筛查和监测 HCC 的首选方法；受控衰减参数→比超声显像诊断脂
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网址: 代谢相关脂肪性肝病 https://m.trfsz.com/newsview1778661.html
