一、肥胖现状与GLP-1药物的崛起
随着生活水平提高，肥胖问题日益严重，全球约40%的成年人超重或肥胖。肥胖不仅影响美观，更是多种慢性疾病的重要诱因，如糖尿病、心血管疾病等，还会增加患COVID-19的风险。目前，肥胖的主要成因包括遗传、内分泌失调、不良饮食习惯和缺乏运动等（图1）。
在肥胖治疗领域，GLP-1成为备受瞩目的靶点。GLP-1是一种广泛分布于多个器官和组织的蛋白质，其类似物在治疗2型糖尿病时，不仅能显著降糖，还具有减肥、降压和改善血脂的功效。基于GLP-1的药物研发迅速发展，其中GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在减肥药物市场中异军突起，相关药物的市场规模持续扩大。
二、GLP-1治疗肥胖的神奇机制
GLP-1主要通过激活GLP-1受体（GLP-1Rs）发挥作用，其作用机制涉及多个方面。在外周组织，GLP-1可以增强蛋白激酶A（PKA）活性，降低内质网应激，改善β细胞功能，从而减轻胰岛素抵抗，助力减肥。它还能通过与PI3K、MAPK等信号通路相互作用，调节脂肪细胞分化，抑制成熟脂肪细胞的生成（图2、图3）。
在中枢神经系统，GLP-1从肠道经迷走神经传递信息，抑制迷走神经活动和胃排空，增加饱腹感。同时，大脑中的GLP-1R在调节食欲、胃肠动力、血糖和脂质代谢等方面发挥着关键作用。例如，它可以作用于下丘脑的弓状核，调节POMC神经元和AgRP/NPY神经元的活动，进而控制食欲（图4）。
此外，GLP-1R激动剂还能刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进葡萄糖代谢，降低血糖，且低血糖风险较低。在胰岛β细胞中，GLP-1与GLP-1R结合后，通过一系列复杂的信号传导过程，促使胰岛素释放（图5）。
三、直击靶点：多样的GLP-1药物
目前，全球市场上已有13种GLP-1R激动剂，还有众多药物处于不同研发阶段（图6）。这些药物包括短效、长效制剂，以及注射和口服等多种剂型（表1）。
（一）单打独斗：单靶点激动剂
单靶点GLP-1R激动剂是较早研发的一类药物。例如，利拉鲁肽可作用于下丘脑进食中枢，增加饱腹感，减少食欲，实现体重降低，已被批准用于成人和青少年肥胖的治疗。司美格鲁肽在减肥方面效果显著，治疗15周后可使平均体重降低68%。此外，贝那鲁肽、艾弗格列奈肽等药物也在降低血糖和减轻体重方面展现出良好效果。同时，口服GLP-1R激动剂的研发取得进展，如口服司美格鲁肽和达努格列酮，为患者提供了更便捷的用药选择。
（二）强强联合：双靶点激动剂
研究发现，双靶点和三靶点的胃肠道激素受体激动剂在减肥和改善血糖方面具有协同优势。以GLP-1R/GIPR双靶点激动剂为例，虽然GIP单独作为肥胖治疗靶点的吸引力有限，但与GLP-1联合使用时，能增强食欲抑制和减肥效果。如Tirzepatide在血糖控制和体重降低方面表现出色，且低血糖风险未增加。
GLP-1/GCG双靶点激动剂同样备受关注。Mazdutide、Cotadutide等药物不仅能减轻体重，还能改善血糖，对非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化也有一定的治疗作用。此外，OXM作为天然的GLP-1和胰高血糖素受体双激动剂，在调节食欲、增加能量消耗和促进脂肪代谢方面效果良好，其类似物的研发也在不断推进。
（三）火力全开：三靶点激动剂
四、肥胖治疗的新希望
除了GLP-1靶向药物，还有许多其他治疗肥胖的方法正在研究中。一些药物通过调节中枢神经系统、外周组织、外周靶器官和外周信号分子等靶点来治疗肥胖（表4）。例如，作用于中枢神经系统的Tesofensine、Oxytocin等药物，以及作用于外周组织的Mirabegron，作用于肾脏的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等。
此外，调节肠道微生物群也为肥胖治疗带来了新的思路。肠道菌群与肥胖密切相关，通过调节肠道菌群，可以增加肠道内分泌细胞（EEC）活性，增强餐后饱腹感，改善葡萄糖和脂肪代谢。粪便菌群移植（FMT）是一种有潜力的治疗方法，它通过将健康人的粪便细菌移植到患者胃肠道，重塑肠道微生物环境，改善胰岛素抵抗，对肥胖和代谢疾病有一定的治疗效果。
五、总结与展望
以GLP-1为靶点的药物在肥胖治疗中展现出巨大的潜力。双靶点和三靶点GLP-1靶向药物具有更好的疗效和更少的毒副作用，为肥胖治疗提供了更有效的选择。然而，目前这些药物仍存在一些问题，如胃肠道反应、潜在的生殖毒性等，需要进一步研究和改进。
未来，肥胖治疗需要综合考虑多种因素，探索更多新的靶点和治疗方法。结合多组学技术，深入研究肥胖的发病机制，将有助于开发出更安全、更有效的减肥药物。同时，联合治疗和个性化治疗方案将成为肥胖治疗的发展方向，以满足不同患者的需求。返回搜狐，查看更多
