羟基磷灰石微球配方的化学成分由公式 Ca10(PO4)6(OH)2表示，属于生物陶瓷类材料，亲水性好，是细胞黏附、攀爬的有效支架。羟基磷灰石微球颗粒的直径范围为25μm至45μm。如果羟基磷灰石颗粒的粒径太小（<10 μm），它们往往会从注射部位迁移，如果太大（>100μm），它们往往会聚集并导致注射器堵塞。此外，平均直径为100μm的微球导致大约56%的结缔组织生长，相比之下，直径为40μm的微球可以促进接近80%的结缔组织生长。此外，微球的表面光滑，直径约为2μm的微孔，表现出惰性和非抗原性。虽然宏观多孔羟基磷灰石微球颗粒对于修复骨缺损是有效的，但此类羟基磷灰石微球颗粒在真皮内、皮下或骨膜上注射时不能刺激骨组织再生，也没有骨形成的报告案例。
Merz Biomaterials， CaHA
前言
美容医学领域受到技术创新、社会变化、预期寿命增加和对年轻颜态追求的推动，正在保持持续增长。传统外科手术方法包括面部提升、吸脂、鼻整形术和隆胸等侵入性程序。相比之下，微创和非侵入性美容程序，如真皮填充剂、肉毒杆菌毒素和激光治疗越来越受欢迎，因为它们的恢复时间更快，风险更低。在众多非侵入性美容程序中，真皮/软组织填充剂（soft-tissue fillers，STFs）是最常使用的，并且在过去10年中取得了显著进步。2021年，真皮填充剂治疗比上一年增加了42%。市场预测表明，SFTs市场份额将从34亿美元增加到2026 年的大约52亿美元。2024年，大约有160种不同的SFTs产品来自50多家公司。
STFs主要用于纠正骨骼、肌肉、脂肪和真皮结构中与年龄相关地组织变化，其特征是真皮完整性降低和体积损失大。越来越多地，STFs 被用于有针对性地、有效地增强，包括额头和太阳穴容积恢复、脸颊和下巴增大、泪沟、鼻部重塑、唇部增强、解决任何面部不对称、手部和其他非面部区域地再生。STFs分为：1.永久性填充剂，b2.生物可降解填充剂，每种都有特定地持续效果和相关风险。永久性植入物，包括聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethyl Methacrylate，PMMA）、硅胶和羟乙基甲基丙烯酸（Hydroxyethyl Methacrylate，HeMA），提供持久地体积增量，但并发症风险增加。非永久性 STFs，如胶原蛋白和透明质酸，表现出短暂地效果，通常持续几个月到一年多。而生物刺激注射产品，如聚-L-乳酸（Poly–L-lactic acid，PLLA）和羟基磷灰石微球（CaHA），提供了更持久地美容效果，可以持续数年。值得注意地是，这些填充剂在其化学成分和作用机制上是不同地。例如，未稀释地CaHA提供即时地体积增大效果和逐渐地细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）成分地生物刺激，而PLLA通过调节炎症反应逐渐增强体积。此外，CaHA作为成纤维细胞地再生支架，炎症反应最小，而在PLLA注射后观察到地胶原蛋白产生是由于涉及促炎反应地修复过程。因此，了解这些不同地作用机制对于这些填充剂地应用至关重要。
可注射CaHA最初在1990年代作为 Coaptite由 Bristol-Meyers Squibb 推出，以解决尿失禁问题。到1999年，该技术被BioForm Medical收购，并将其用途、适应症扩展到面部。2003年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了最初命名为 Radiance的羟基磷灰石钙-羧甲基纤维素（CaHA-CMC）产品，后来重新品牌化为Radiesse，用于整形和重建手术。2004年，CaHA-CMC（Radiesse®，Merz Aesthetics，Raleigh，NC）获得了欧洲药品管理局（EMA）作为美容医疗设备的批准。2006年，FDA批准了CaHA-CMC用于纠正面部皱纹和褶皱以及治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）患者的面部脂肪萎缩。Merz Pharma于2009年收购了BioForm Medical，扩大了其全球影响力。到2015年，CaHA-CMC的应用包括手部增大，2016年，推出了含利多卡因的版本（Radiesse®+，Merz Aesthetics，Raleigh，NC）。2021年，Radiesse® + 获得了增强下颌轮廓的批准，2024年，它获得了欧盟（EU）对胸部皱纹的批准。
促进软组织再生的作用机制
首先是CMC凝胶带来的组织丰盈和美学改观。这种组织增量可以刺激胶原再生，当然这个效果也会在透明质酸类填充剂中显现。但是，Yutskovskaya 等人的临床研究表明：含有羟基磷灰石微球的真皮下填充剂，在刺激1型胶原、弹性蛋白、血管再生几个指标上明显高于对照的透明质酸填充剂。
所以，羟基磷灰石微球一定在其中发挥了其他重要作用（微球介导的机械力转导作用，The mechanotransduction theory）。也就是，羟基磷灰石微球与成纤维细胞直接接触后（CaHA microsphere-fibroblast interaction），周围组织力（牵拉力，弹力等）借由微球传导给细胞，刺激了成纤维细胞的胶原再生。那么细胞与材料怎样接触才更优，其实微球与微球之间的密度就十分关键。转化成临床的问题就是，羟基磷灰石微球稀释比例与皮下组织松弛/紧致程度之间的关系如何把握？注射后的效果将与注射的量、分散状态、皮肤状态、注射部位、使用方式密切相关。另一方面，羟基磷灰石微球本身（在这微球的表面拓扑形貌【纳米、孔隙、粗糙度、电荷等】、尺寸发挥重要作用）就可以提高成纤维细胞产生胶原纤维的质量、数量和排列来重塑皮下基质重组。在这一点上，PLLA等聚合物则通过不同的机制发挥作用（巨噬细胞介导胶原再生）。
最后，羟基磷灰石微球作为半永久性植入物，在一定年限内也会降解、直至消失。其产物有两种：（1）钙、磷离子；（2）小于原来尺寸的不规则钙磷微粒。前者可以直接激活成纤维细胞分泌胶原，后者可以被巨噬细胞的吞噬，经过细胞间通讯（分泌生长因子等），刺激胶原再生。
是否可降解
从化学成分上讲，羟基磷灰石是脊椎动物体内矿物相最主要的成分，是体液环境下最稳定的磷酸钙盐。从作用机制上看，羟基磷灰石微球被注射在真皮下，属于“异位”注射。骨缺损部位、骨髓腔、骨膜下似乎才是它最该该待的地方，那里有可以产生酸性微环境的破骨细胞（pH：3-6），骨矿物组织在那里可以代谢重塑。但是，巧的是，羟基磷灰石微球又是刺激胶原再生的有效成分，作为异物长期存在，并在真皮下的长期维持，持续刺激成纤维细胞分泌胶原，实现注射部位长期体量维持。目前，对于羟基磷灰石微球是否降解仍有争议，但主流学术观点认为是可以吸收降解的，一般在2年左右。
Jani Van Loghem提出了一套降解理论：由于 CaHA 颗粒的大小和成分，巨噬细胞不会直接内吞，CaHA 颗粒可能会延迟免疫识别。随着时间的推移，CaHA颗粒被多核巨噬细胞（如异物巨细胞 (FBGC)）吞噬。巨噬细胞通过水解释放降解溶酶体酶（如酸性磷酸酶），表现出特殊的细胞外活性。巨噬细胞质膜中的 V-ATPase 促进了这一降解过程，从而在细胞外水解区室中产生了酸性pH值。当微球变得足够小的时候，它们会被巨噬细胞内吞，并通过吞噬作用在细胞内进一步分解为 Ca2+ 和 PO43-离子。
对比其他注射填充材料
与聚乳酸微球相比，羟基磷灰石微球填充在皮下引起的宿主免疫反应更小，术后结节发生率更低。
对比
参考资料：
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