最新！全球首例猪肝移植患者，死因首次公开
10 月 8 日，肝脏病学领域的顶刊 Journal of Hepatology 发表一篇论文，首次公布了全球首例猪肝移植患者的死因。
完成这项移植的团队来自安徽医科大学第一附属医院，患者在术后存活了 171 天，团队称之为「史无前例」。[1]
图源：参考资料 1
全球首例活体猪肝移植：术后 7 天已下地行走
在中国，每年有数十万人经历肝功能衰竭，但 2022 年只有约 6000 人接受了肝移植。
随着国内外医疗团队在心脏、肾脏等领域进行异体器官移植的尝试，猪肝移植也逐渐引发关注。不过，与心脏和肾脏相比，人体肝脏具有更复杂的功能，包括代谢、解毒和免疫调节，这给异种移植带来了不小挑战。
2024 年 5 月，安徽医科大学第一附属医院宣布：成功将基因编辑供体猪肝移植到了一位 71 岁的肝癌患者身上，标志着全球首例活体猪肝移植顺利完成。[2]
图源：参考资料 2
接受这次猪肝移植的是一位 71 岁的男性患者，确诊为乙肝肝硬化、肝右叶巨大肝细胞癌（HCC）。根据评估，患者无法耐受右叶切除术，经介入等治疗无效，随时可能出现破裂。因此，在充分征得家属、患者、和各方伦理委员会同意后，决定对这位患者开展异种辅助肝移植研究。
2024 年 5 月 17 日，手术由安徽医科大学第一附属医院孙倍成教授团队进行。由于患者右叶巨大肝癌，手术首先对这部分肿瘤进行切除。术中发现剩余的左侧肝脏无法满足肝癌患者的肝功能，决定供体猪的肝脏移植到患者右侧肝窝内。
图源：参考资料 1
供体猪来自云南农业大学的魏红江教授团队，预先敲除了 10 个基因（GTKO、CMAHKO、β4GalNT2KO、hCD46、hCD55、hTBM、hEPCR、hCD47、hCD39、hCD59），避免异种器官移植出现超急性及急性排斥反应、凝血功能障碍等。
手术非常顺利，移植和再灌注完成后，移植物立即变红色，并观察到金黄色胆汁从外胆管流出。术后第 7 天，患者已经可以下地自由活动。
胆汁分泌量随时间推移逐渐增加，到术后第 16 天达到约 400mL，随后胆汁分泌量开始减少，稳定在每天约 150mL。
图源：参考资料 1
监测患者的胆汁酸水平，结果显示：
术后第 1 天，猪肝产生的初级胆汁酸显著增加，在术后第 3 天，猪初级胆汁酸总量达 7004nM，但到术后第 5 天降至 3452nM。经过巴利昔单抗干预后，猪胆汁酸水平在术后第 9 天回升至 13309nM。
人总初级胆汁酸浓度与猪初级胆汁酸浓度变化趋势基本一致，手术当天为 398nM，之后到术后第 45 天增加至 53604nM。
移植后第 1 天，血清中猪与人的初级胆汁酸比率从 0.014 急剧增加到 1.811，表明猪移植物对胆汁酸合成进行了有效补偿。
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术后第 10 天对异种猪肝进行活检，结果显示门管区个别胆管周围有稀疏淋巴浆细胞浸润，胆管内无明显上皮变性，无血管炎表现，排斥活动指数（RAI）评分为 1 分，术后第 25 天再次活检，RAI 评分仍为 1 分，提示无急性排斥反应发生。
此外，对免疫相关指标进行动态分析，发现异种移植过程中虽然存在免疫细胞激活和抑制现象，但未观察到明显的异种免疫排斥反应。
术后 38 天移除猪肝，术后存活 171 天创纪录
不过，虽然患者整体恢复情况较好，术后也出现了不少不良反应。
不良反应 1：血栓形成
术后早期，患者即出现纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物（FDP）和 D-二聚体水平的持续升高，虽然持续使用依诺肝素进行抗凝治疗以预防血栓，但 CT 显示，移植后的猪肝内肝静脉末端有一小结节性血栓。
图源：参考资料 1
不良反应 2：异种移植相关血栓性微血管病（xTMA）
术后第 25 天起，患者的肌钙蛋白水平在 8 天内从 0.0679ng/mL 急剧上升至 0.9496ng/mL，提示心脏压力逐渐增大。
术后第 28 天和第 33 天的心脏 MRI 也显示，患者出现急性炎症变化。
术后第 31 天，患者的临床情况恶化，肌钙蛋白和脑钠肽水平升高，蛋白尿持续存在，血小板计数急剧下降至 17x10^9 /L。同时，血红蛋白水平降至 90g/L 以下，裂细胞百分比升至 4.0%。
血清总补体活性（CH50）测量显示，从第 5 天开始显著增加，在第 26 天和第 27 天达到峰值 1514U/mL。
图源：参考资料 1
不良反应 3：器官功能障碍持续恶化，决定紧急切除异种移植肝
虽然根据患者的不同临床表现对其进行了强化干预，但患者的裂红细胞计数和肌钙蛋白水平仍持续升高，并伴有 24 小时尿量减少和血气分析中乳酸水平升高，提示器官功能障碍正在恶化。
术后第 37 天，患者出现晨起血压下降、心率加快、血红蛋白和血小板水平迅速下降。立刻对患者进行血浆置换，但症状并未改善，之后患者出现轻度意识障碍。
考虑到异种移植肝存在持续补体激活和内皮损伤的风险，治疗团队决定紧急进行异种移植肝切除术，于术后第 38 天实施。异种移植物移除后，患者的整体情况保持稳定。
不良反应 4：反复上消化道出血
移植术后第 135 天，患者突然出现上消化道出血，在保守治疗无效后紧急进行内镜止血。术后第 138 天和第 148 天再次出血，均通过内镜止血。
术后 142 天，数字减影血管造影（DSA）显示，两条源自脾静脉主干的胃底静脉曲张支流，在胃底形成一个大的交通性静脉曲张丛。
随后对患者的胃底静脉曲张进行经皮肝静脉曲张栓塞术（PTVE）。术后血管造影显示，脾静脉主干完全闭塞，胃底静脉曲张丛无浑浊。
不过，尽管采取了这些干预措施，患者还是再次出现上消化道出血，并最终于术后第 171 天死亡。
图源：参考资料 1
在研究论文中，团队分析认为，xTMA 是本例患者较为严重的并发症，虽然在切除猪肝后患者明显改善，但由于 xTMA 的形成机制仍不明确，这或许是未来提高异种移植的有效性和安全性的突破方向之一。
「存活 171 天堪称史无前例。这个病例证明，基因工程猪肝确实可以在人体内长期发挥作用。」
安徽医科大学第一附属医院孙倍成教授解释道，这一病例的意义，不仅在于展现了猪肝移植的前景，更展现了需要克服的障碍。「凝血功能失调和免疫并发症，将是未来关注的重点。」[3]
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策划：肯德羊｜监制：z_popeye
题图来源：参考资料 2
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