来源 Nature
你知道吗？人到老年，记忆力衰退并非不可逆转。有些 80 岁以上的 “超级老年人”，记忆力竟然堪比 50 岁的中年人，他们被科学家称为 “SuperAgers”。而这背后，藏着人类大脑最神奇的秘密之一 —— 海马神经发生。
长期以来，成年人类大脑是否还能产生新的神经元，一直是科学界的争议焦点。直到最近，一项发表在《Nature》上的重磅研究，通过多组学单细胞测序技术，对 355,997 个海马体细胞核进行深度分析，终于揭开了成年海马神经发生的分子密码，还找到了阿尔茨海默病（AD）早期干预的关键靶点，更解锁了 “超级老年人” 认知韧性的核心秘密。
一、研究方法
（一）研究对象与样本采集
研究纳入 5 个队列的海马体尸检样本，涵盖认知功能完好的年轻人、认知正常的老年人、临床前 AD 中间病理状态者、阿尔茨海默病患者及超级老年人（80 岁以上但记忆表现等同于 50-59 岁人群）。样本均来自正规脑库，死后间隔快速采集并经速冻处理，激光显微切割富集齿状回区域，通过机械研磨、过滤、离心等步骤分离纯化细胞核。
（二）测序与分析技术
采用 10x Genomics Multiome 平台进行单细胞核 RNA 测序和单细胞转座酶可及性染色质测序，设定相应测序深度。数据经严格质控过滤，去除低质量细胞和双联体后，通过标准化、主成分分析等步骤预处理。运用多种生物信息学工具进行细胞注释、发育轨迹推断、差异分析、基因调控网络构建及细胞间相互作用分析，核心工具包括 scANVI/scVI、RNA velocity、SCENIC+、CellChat 等。
（三）统计分析
采用伪批量分析、Fisher 精确检验等方法进行组间差异比较，通过 FDR 校正控制假发现率，针对不同分析维度设定相应统计阈值，确保结果可靠性。
二、研究结果
（一）成年人类海马神经发生的分子框架
鉴定出 12 种海马细胞类型，明确神经发生轨迹为神经干细胞→成神经细胞→未成熟神经元→成熟颗粒神经元，且神经干细胞可分化为星形胶质细胞亚群。不同细胞类型具有独特分子特征：神经干细胞富集发育通路，成神经细胞高表达轴突和树突发育相关基因，未成熟神经元聚焦突触功能与可塑性通路。染色质可及性分析显示，神经干细胞中多谱系潜能相关区域可及性高，而未成熟神经元中神经元成熟相关区域可及性显著升高。
（二）年龄与认知状态对神经发生的影响
各队列均检测到与年轻人群一致的细胞类型，但细胞数量存在显著差异：临床前 AD 和 AD 队列的神经干细胞数量高于健康老年人群，而 AD 队列的成神经细胞和未成熟神经元数量显著减少，且未成熟神经元数量低于临床前 AD 队列。染色质可及性差异（DARs）数量远多于差异表达基因（DEGs），提示表观遗传变化是认知衰老更稳定的分子标志。临床前 AD 队列已出现成神经细胞和未成熟神经元的 DARs 下调，且这些 DARs 在 AD 队列中进一步下调，涉及突触可塑性等关键通路。
（三）基因调控网络的动态变化
不同认知状态队列的神经发生受独特基因调控网络驱动：健康老年人群的核心调控因子在临床前 AD 和 AD 中下调，临床前 AD 和 AD 分别有其特异性激活因子和抑制因子，而年龄相关调控因子也呈现特征性变化。超级老年人则表现出与年轻人共享部分核心调控因子，同时拥有自身独特的调控网络特征。
（四）超级老年人的认知韧性特征
超级老年人的未成熟神经元数量显著高于 AD 队列，成神经细胞数量也多于 AD 队列。分子层面，其未成熟神经元和成神经细胞中大量 DARs 上调，核心基因呈现特征性表达模式，上调神经保护相关基因，下调与突触可塑性相关的风险基因。韧性评分显示，成神经细胞和未成熟神经元的基因及染色质区域表达在健康人群和超级老年人中保持稳定，而在 AD 中显著下调。相关通路富集于细胞增殖、线粒体功能、RNA 结合等关键生物学过程。
（五）海马认知完整性的分子机制
CA1 神经元的差异表达基因和星形胶质细胞的差异可及染色质区域是认知功能维持的核心，涉及神经递质传递、突触可塑性等相关基因。细胞间相互作用分析显示，健康老年人和超级老年人中，CA1 神经元、星形胶质细胞与神经发生相关细胞间的谷氨酸能通路相互作用增强，而临床前 AD 和 AD 队列中该相互作用显著减弱，提示兴奋性突触完整性的维持是健康认知衰老的标志。
本研究通过对认知功能各异人群的海马体样本进行单细胞核RNA测序和单细胞转座酶可及性染色质测序，深入探究了人类海马神经发生的分子机制及其在衰老和阿尔茨海默病（AD）中的变化。研究明确了成年人类海马神经发生的完整轨迹，即神经干细胞经成神经细胞、未成熟神经元分化为成熟颗粒神经元，且不同细胞类型具有独特的分子特征和调控网络，染色质可及性差异是认知衰老和AD相关神经发生异常的关键标志。研究发现，临床前AD阶段已存在神经发生相关的表观遗传异常，这些异常在AD中进一步加剧，相关差异可及染色质区域涉及突触可塑性等关键通路，为AD早期干预提供了潜在靶点。超级老年人的认知韧性源于独特的神经发生分子网络，其未成熟神经元数量维持在较高水平，关键神经保护基因上调且谷氨酸能通路保持完整，同时与年轻人共享部分核心调控因子，形成了认知 resilience 特征。此外，CA1神经元与星形胶质细胞的相互作用在健康衰老与病理衰老中起关键区分作用，兴奋性突触完整性的维持是健康认知衰老的重要标志。该研究解决了人类成年海马神经发生的调控机制争议，鉴定出AD早期诊断的潜在表观遗传标志物和治疗靶点，为开发认知衰老干预策略提供了重要分子基础，超级老年人的韧性特征也为健康衰老研究提供了参考模型。
这项跨越年轻、健康老年、临床前 AD、AD 患者和超级老年人五大队列的研究，不仅终结了成年人类海马神经发生的长期争议，更让我们看到了认知衰老干预的新希望。从染色质可及性的表观遗传标记，到谷氨酸能通路的细胞间通讯，再到超级老年人独特的神经发生韧性网络，每一个发现都为延缓认知衰退、预防 AD 提供了精准靶点。返回搜狐，查看更多
