地贫基因编辑进入“临床兑现期”：多条技术路线走向长期证据竞争
近日,沙利文发布了《2026年全球基因疗法行业发展蓝皮书》,指出基因治疗行业正从早期技术探索阶段迈向规模化应用阶段,竞争焦点逐步从“研发能力”向“生产能力”和“CMC体系”转移。
过去几年,β-地中海贫血一直是基因编辑最活跃的临床应用领域之一。从CRISPR-Cas9到碱基编辑,不同技术路线先后进入临床。在海外Casgevy已经获得美国FDA和欧盟EMA批准上市,在国内BRL-101等项目进入关键性临床阶段,CS-101等碱基编辑产品也开始积累人体数据。到了2026年,行业关注点正在发生变化:编辑工具本身仍然重要,但临床开发进度、长期疗效、制造稳定性和监管成熟度,对产品价值的影响越来越直接。
在这一背景下,地贫基因编辑的价值判断标准也在同步变化:对于患者、医生和投资人而言,它正在从早期的技术概念竞争,逐渐进入临床证据和产品兑现能力的竞争。
三条技术路线,指向相近的治疗目标
输血依赖型β-地中海贫血(TDT)患者由于β-珠蛋白生成严重不足,需要长期接受红细胞输注,并面临铁过载以及心脏、肝脏和内分泌系统损伤等长期并发症。
目前主流的基因编辑治疗大多采用患者自身造血干/祖细胞(HSPCs)。细胞在体外完成编辑后重新回输,通过恢复胎儿血红蛋白(HbF)表达,改善患者自身造血能力,最终帮助患者摆脱长期输血。
从目前的临床开发看,大致形成了三类主要路线:一类采用CRISPR-Cas9编辑BCL11A红系特异性增强子,重新激活γ-珠蛋白表达,高效重建胎儿血红蛋白(HbF)生成,代表产品包括Casgevy和BRL-101;一类采用Cas9直接编辑HBG启动子,代表产品如RM-101;另一类则通过碱基编辑修改HBG启动子,模拟天然存在的遗传性胎儿血红蛋白持续存在(HPFH)相关改变,代表产品如CS-101。几条路线在编辑方式和靶点设计上有所不同,但都希望通过重新激活γ-珠蛋白和HbF改善患者造血。
这也是理解当前竞争格局的一个重要背景:不同产品选择了不同的编辑工具和技术路径,但治疗目标并没有本质区别。
Casgevy已经完成从技术到药物的跨越
Casgevy目前仍是地贫基因编辑领域最重要的参照之一。
它通过CRISPR-Cas9编辑患者自体CD34+造血干/祖细胞中的BCL11A红系特异性增强子,提高HbF表达,并已经先后获得美国、欧洲等主要市场批准。
Casgevy的产业意义在于,一套复杂的自体造血干细胞基因编辑治疗已经走通了完整的药物开发流程:从细胞采集、体外编辑和质量控制,到清髓、回输、造血重建、注册审评和上市后的长期随访。
2026年,这一路线又进一步向低龄儿童拓展。
国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在2026年6月10号刊发了Casgevy(通用名:Exa-cel)在5至11岁TDT和镰状细胞病儿童中的III期研究结果。TDT队列共有15名儿童接受治疗,其中8名在数据截止时已经完成足够长的主要终点评价窗口,这8名儿童全部达到至少连续12个月的输血依赖摆脱,其余7名当时尚未进入可评价时间窗。研究中的中位随访时间为16个月。
2026年7月,Casgevy在美国的适用年龄进一步扩展到2岁及以上。儿童适应症的推进意味着基因编辑治疗正在逐渐向更早期疾病干预延伸。对于需要从幼年开始反复输血的TDT患者来说,如果能够更早实现稳定造血,理论上有机会减少长期输血和铁过载带来的累积性损伤。
BRL-101进入关键性临床结果阶段
中国地贫基因编辑项目也开始进入更成熟的临床开发阶段。
BRL-101采用和Casgevy类似策略,利用CRISPR-Cas9编辑BCL11A相关红系调控区域,早期儿童患者研究曾发表于《Nature Medicine》。2020年接受治疗的首批患者已经积累六年随访,创下国内地贫基因治疗长期随访最长新纪录。
2026年8月25日,邦耀生物公布了BRL-101关键性临床研究的最新进展。根据公司披露,这项研究已获国家药监局药审中心(CDE)同意作为TDT的关键性(pivotal)临床研究开展,共有30例患者完成给药。
截至2026年8月20日,全部30例患者均已实现摆脱输血依赖,并且在数据截止日均处于无需红细胞输注状态。达到连续12个月输血依赖摆脱(TI12)的患者比例已经满足研究预设的主要疗效终点要求,意味着这项pivotal研究已经跨过主要疗效终点这一重要节点。
对于临床后期项目而言,这类数据与几例患者的早期概念验证有所不同。关键性临床更关注疗效能否在更大样本中重复,并达到预先设定的注册性评价要求。
BRL-101还有一个相对少见的时间维度。首批两名儿童TDT患者目前均已持续六年摆脱输血依赖,其中首例β⁰/β⁰型患者在六周年随访时血红蛋白约142 g/L,生长发育和日常生活情况良好。另一名同期接受治疗的患者也持续保持输血依赖摆脱。
从目前披露的信息看,BRL-101的临床证据已经同时覆盖两个维度:30例关键性临床研究提供群体层面的疗效验证,早期患者六年随访则开始回答一次性治疗的持久性问题。
对于基因编辑这种长期留存在患者体内的治疗方式,这两个维度都具有实际价值。
碱基编辑开始积累真实人体数据
碱基编辑近两年的临床进展同样很快。
与Cas9核酸酶编辑不同,碱基编辑利用Cas9 nickase(Cas9 切口酶)与脱氨酶等组件,在不依赖预期DNA双链断裂的情况下完成特定碱基转换。对于一些适合精确碱基修改的疾病靶点,这类技术提供了新的实现方式。
正序生物开发的CS-101是这一方向的代表项目之一。2026年4月,《Nature》正式发表了
CS-101一期临床研究结果。5名TDT患者接受tBE编辑的自体CD34+细胞治疗后均停止红细胞输注,中位随访时间为23个月;治疗后3个月平均总血红蛋白为12.4±1.0 g/dL,HbF为11.5±0.9 g/dL。研究当时未报告死亡或癌症事件。
这组结果表明,碱基编辑已经从临床前研究进入真实人体疗效验证阶段。
从产品开发成熟度看,Cas9和碱基编辑目前仍存在阶段差异。Cas9路线已经有获批产品、关键性临床和更长时间的人体随访;碱基编辑的人体临床数据增长很快,但更大样本、更长期随访以及后期注册性临床证据仍在继续积累。
碱基编辑带来的,是另一种风险谱
碱基编辑受到关注,一个重要原因是它不需要依赖预期的DNA双链断裂完成主要编辑,因此可以减少部分与DSB相关的大片段缺失、染色体易位和细胞损伤风险。
不过,近年来的研究也在不断补充这类技术的安全性风险图谱。
2023年发表于《Nature Biotechnology》的一项研究在人类HSPCs中直接比较了Cas9、base editor(碱基编辑器)和prime editor(先导编辑器)。结果显示,base editing和prime editing产生的DSB(双链断裂)、大片段缺失和染色体易位总体低于Cas9,但并没有完全消失;部分base editor还会引起细胞应激,影响HSPC的重建能力,并增加全基因组单核苷酸变异负荷,其中CBE(胞嘧啶碱基编辑器)相关效应更加明显。另一项2024年发表于《Nature Biomedical Engineering》的研究也发现,base editor和prime editor仍可能产生较大片段DNA缺失,不过在其测试体系中,发生频率约Cas9核酸酶更低。因此,碱基编辑除了需要关注低频DSB和indel(插入缺失),还需要评价bystander editing(旁观者编辑)、guide-dependent(向导依赖性脱靶)和guide-independent(向导非依赖性脱靶)脱靶,以及DNA和潜在RNA层面的非预期编辑。
2026年《Nature Biotechnology》发表的CHANGE-seq-BE(基于 CHANGE-seq 的碱基编辑器脱靶检测法)进一步说明了这一点。研究者建立了一套针对base editor的全基因组脱靶发现方法,并发现不同base editor可以形成与传统Cas9 nuclease明显不同的off-target profile(脱靶图谱),此外,在相同的递送条件下,ABE比Cas9表现出更多的脱靶效应。
这类研究并不意味着碱基编辑存在不可接受的风险,也不能直接外推到某一个具体临床产品。更合理的理解是,不同编辑工具具有不同的genotoxicity spectrum(基因毒性风险谱),也就是不同的基因毒性风险谱。
对于Cas9产品,需要重点评价双链断裂之后是否出现大片段缺失、染色体重排以及非预期脱靶;而对于base editor,除这些指标外,还需要进一步了解脱氨酶在目标位点内外是否产生了额外的非预期改变。
Dieter Egli团队2026年9月发表于《Nature》的研究也提供了一项补充观察。研究显示,ABE在特定条件下可以实现高效编辑,但仍观察到一定量的靶点染色体断裂、染色体异常、旁观者和脱靶编辑;不同递送形式还带来了不同的胚胎发育结果。
随着检测技术进步,基因编辑的安全评价正在越来越深入到具体编辑器、具体靶点、具体细胞和具体制造工艺。因此,脱离具体编辑策略和应用场景,仅凭理论或机制风险判断基因编辑药物是否更安全,容易陷入类似“抛开剂量谈毒性”的误区。药品安全性最终需要结合靶点、编辑器、递送方式、细胞类型、制造工艺及长期临床数据综合判断。。
“新一代”与“上一代”的说法正在失去意义
在互联网传播中,技术经常被包装成“第一代”“第二代”甚至“下一代”。
这种表达方式简单,但对于基因编辑领域并不十分准确。
Cas9出现时间更早,但已经发展出成熟的临床产品、生产体系和监管路径;碱基编辑出现较晚,在某些类型的精确编辑中具有独特价值,也正在快速积累人体数据。二者更像是不同的工具,既不是手机芯片一样简单的新旧替代关系,也不是像肿瘤药物针对同一靶点不同耐药突变的迭代药物。遗传疾病的治疗只需要产生好的疗效,不会有新的突变和耐药性需要换代升级。
一种编辑方式适合什么疾病、什么靶点,还要看具体的生物学目标。需要基因敲除、调控区域破坏或更广泛编辑时,Cas9核酸酶具有较高的灵活性;需要完成特定碱基转换时,base editor则可能提供更直接的工具。随着新型Cas蛋白、base editor、prime editor以及新的递送体系持续出现,技术之间也在不断交叉和更新。因此,用“上一代”概括Cas9,或者用“下一代”概括所有碱基编辑产品,都很难准确反映临床开发的实际情况。
对于医生、患者和投资人而言,判断标准最终还是会回到几个很实际的问题:患者接受治疗后能否稳定摆脱输血,血红蛋白能否维持在真正的正常人水平(血红蛋白120-160 g/L),造血功能是否稳定,产品能否持续按照一致的标准生产,以及五年、十年以后患者是否依然安全。这些问题,最终都要靠具体产品的数据回答。
地贫基因编辑开始进入长期证据竞争
把2026年的几项进展放在一起看,地贫基因编辑已经进入一个与几年前明显不同的阶段。
Casgevy已经完成监管批准,并继续向更低龄儿童拓展;BRL-101的关键性临床研究达到预设主要疗效终点,同时积累了六年早期患者随访,创下国内地贫基因治疗长期随访最长新纪录;CS-101则通过《Nature》发表的一期研究,证明碱基编辑在TDT患者中也能够实现持续的输血依赖摆脱。
多条路线已经回答了一个基础问题:通过体外编辑自体HSPCs、重新激活HbF,可以让TDT患者摆脱长期输血。接下来的差异更多会体现在临床开发深度。
1. 首先是样本量。几例早期患者能够提供重要信号,但支持注册和广泛应用还需要更系统的数据。
2. 其次是时间跨度。一次性基因编辑的价值很大程度上取决于持久性。一年TI、三年TI和六年TI所提供的信息并不相同;安全性同样需要更长时间观察。
3. 第三是制造工艺。自体HSPC基因编辑不是普通的小分子或抗体药,从细胞采集、编辑、扩增、检测到放行,每一个环节都会影响最终产品质量。实验室里看似更漂亮复杂的编辑机制,有可能增加生产稳定性难度,到了药物阶段仍需接受CMC一致性和规模化制造的检验。
最后是监管路径和商业化能力。基因编辑疗法价格高、治疗流程长,需要具备移植能力的中心完成治疗。能否把临床试验中的结果复制到更多医院和更多患者,也会直接影响产品最终的商业价值。
这也是资本市场评价这一赛道时正在发生的变化。在技术早期,新机制和新工具可以带来很高的关注度;进入临床中后期以后,产品价值越来越受到关键性临床结果、监管确定性、长期随访、生产体系和上市节奏的影响。
对于地贫这样已经出现获批基因编辑药物的疾病领域,这种变化尤其明显。
未来几年,Cas9、碱基编辑以及其他新型编辑工具仍会继续并行发展。不同路线之间会有竞争,也可能在不同适应症和不同靶点上形成各自的优势。
对医生和患者而言,最终关心的结果其实并不复杂,就是患者获益:能否长期摆脱输血,能否恢复稳定造血,治疗风险是否可接受,血红蛋白能否长期达到正常人水平保证更好的身体发育条件和生活质量。
对投资人而言,问题则会进一步落实到一张越来越清晰的资产评价表上:多少患者接受过治疗,多少人达到主要终点,随访最长多久,疗效是否持续,有没有重大长期安全性信号,注册路径走到哪一步,产品能否稳定制造。
地贫基因编辑的技术故事仍在继续,但行业已经开始用更接近成熟药物开发的标准来衡量这些产品。在这个阶段,临床数据的分量只会越来越重。
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