Nature子刊：江鹏/杜文静合作揭示苹果酸酶代谢调控突变体p53蛋白的稳定性
在哺乳动物细胞中，有三种苹果酸酶的异构体：一种细胞膜NADP+依赖性的异构体(ME1)，一种线粒体NAD(P)+依赖性的异构体(ME2)和一种线粒体NADP+依赖性的异构体 (ME3)，其中ME1和ME2是主要的异构体。
为了系统揭示苹果酸酶的生理病理功能，杜文静团队近年来一直聚焦于不同环境和条件下苹果酸酶及其相关代谢产物的功能和调控机制研究。该团队在2021年于 Nature Metabolism 发表的研究论文显示【1】，在脂肪细胞和肿瘤细胞内，苹果酸酶代谢产生的NADPH与HDAC3直接结合并抑制HDAC3的活性，从而调控了细胞的表观遗传状态，揭示了HDAC3作为细胞内NADPH的感受器可以感知NADPH的水平变化。
2022年2月28日，清华大学生命学院江鹏课题组与中国医学科学院基础医学研究所杜文静课题组合作，在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate（ME2通过2-羟基戊二酸维持突变体p53的蛋白质稳定性）的研究论文。该研究揭示了苹果酸酶异构体ME2及其产物2-HG在促进肿瘤生长中的重要作用。
在本项研究工作中，研究人员揭示了ME2及其代谢产物2-HG在促进肿瘤生长中的重要作用。研究发现在肿瘤细胞内，苹果酸酶2（ME2）可以通过调控2-羟基戊二酸（2-HG）的合成而增加突变体p53的蛋白稳定性。
过表达ME2可以增加细胞内2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，反之，敲低ME2则减少了细胞内2-HG的水平。深入的机制探索发现，2-HG可以直接与突变体p53结合，通过减少Mdm2介导的mutp53的泛素化和降解，从而增强mutp53的蛋白稳定性；但对于野生型p53没有此功能。
有意思的是，ME2除了通过调整细胞谷氨酰胺代谢来调控2-HG的水平，也具有催化pyruvate和NADPH来直接合成2-HG的能力。最后，研究人员利用小鼠成瘤实验证明，2-HG的补充显著增加ME2缺失细胞的肿瘤生长，但不能增加去除了mutp53的肿瘤生长。
综上所述，本研究发现ME2可能具有利用pyruvate和NADPH产生2-HG的催化功能，以及mutp53可作为细胞内2-HG的感受器而感知2-HG的水平变化。该研究部分解释了在肿瘤中突变体p53高表达，并且比野生型p53蛋白更加稳定的原因。结合研究人员他们前期发现的ME2负反馈调控野生型p53的研究【3】，该研究表明ME2不仅可以反馈抑制野生型p53，也可以稳定突变体p53，表明ME2可能是肿瘤治疗的一个有价值的靶标。
原文链接：
1.https://www.nature.com/articles/s42255-020-00330-2
2.https://www.nature.com/articles/s42255-022-00532-w
3.https://www.nature.com/articles/nature11776
本文由“健康号”用户上传、授权发布，以上内容（含文字、图片、视频）不代表健康界立场。“健康号”系信息发布平台，仅提供信息存储服务，如有转载、侵权等任何问题，请联系健康界（jkh@hmkx.cn）处理。
相关知识
Nature子刊：陈子江院士团队揭示母亲肥胖对围产期及子代健康的影响
最新研究：阻断这种消化酶可能改善代谢健康，稳定血糖。
间歇性禁食 16 小时有益健康？Cell 子刊揭示关键节点
Nature：运动会产生抑制食欲的代谢物，从而促进减肥
禁食 16 小时就可以唤醒身体「时钟」！Cell 子刊揭示间歇性禁食有益健康的关键节点
浙江工商大学、浙江华康药业、中粮营养健康研究院联合在国际一流杂志Microbiome（IF=11.6）发表“基于肠道菌群代谢互养的木糖醇提升结肠丙酸原位合成”的研究
无需运动和节食也能减肥！Nature论文揭示促进能量消耗和脂肪燃烧的新方法
Nature Microbiology
Nature子刊：上海六院贾伟/郑晓皎团队发现防止减肥后体重反弹的益生菌
顶刊综述丨NAT REV MICROBIOL (IF:78): 胆汁酸和肠道微生物群: 代谢相互作用和对疾病的影响
网址: Nature子刊：江鹏/杜文静合作揭示苹果酸酶代谢调控突变体p53蛋白的稳定性 https://m.trfsz.com/newsview236586.html
