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自体脂肪移植在疼痛治疗中的应用进展

泰然健康网
2024-12-06 12:00

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【综述】

自体脂肪含量丰富、廉价易得、移植后机体可耐受，是理想的软组织填充剂，现多用于整形美容手术中的容积填充或轮廓修饰。随着脂肪移植技术的广泛开展，脂肪移植在乳腺癌根治术后神经痛、烧伤后神经痛、雷诺综合征等疼痛相关治疗中的良好效果逐渐引起国内外学者的重视[1‑4]。

在今后的研究中，自体脂肪移植是否可能成为疼痛治疗的一门新技术，为一些疾病提供新的选择？本文就近年来关于自体脂肪移植与疼痛治疗相关的基础和临床研究进行综述，为以后的临床和基础研究提供思路。

1 自体脂肪移植概述

1.1　自体脂肪移植的历史

自体脂肪移植已有上百年的历史，最初人们用脂肪团块来填补肿瘤根治术后的复杂软组织损伤和先天性畸形，分别由Neuber在1893年、Hollander在1912年、Neuhof在1921年和Josef在1931年提出[5]。其后，因不可预测的重吸收率和评价不一的疗效，限制了自体脂肪移植的临床应用。1956年，PEER[6]报道自体脂肪移植物平均只有50%~60%的脂肪细胞可以存活，且疗效不确定。20世纪80年代，随着抽脂技术的进步，重新促进了脂肪的使用。自那时起，自体脂肪移植手术的数量在多个领域都有增长，尤其是在整形手术中[7]。1986年，Illouz[8]提出了脂肪颗粒移植理论，随后Klein[9]于1987年引进肿胀技术，肿胀技术允许患者在局部麻醉下使用小套管进行抽脂，使吸脂术和脂肪颗粒移植迈出了革命性的一步。

1995年，Coleman[10]改良了脂肪抽吸和注射移植技术，减少抽脂过程中对脂肪细胞的破坏，革命性地提高了脂肪移植的存活率。他的技术包括3个步骤：低压下手动抽脂、3 400 r/min低速离心3 min及三维注入。之后虽然经过了一些技术上的修改，这项技术如今仍然是吸脂和填充脂肪的金标准。自体脂肪组织由于来源于自体，能自然地融入受区组织，具有100%生物相容性的特性，是一种理想的填充物。近些年来，随着对脂肪移植的研究深入，人们了解到脂肪除了作为填充物外，还是一种活跃的代谢组织，其由多种不同类型的细胞组成，包括脂肪细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和称为“前脂肪细胞”的脂肪原细胞[11‑12]。脂肪原细胞是一种间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC），这种干细胞具有与其他MSC相似的分化潜能，且相比于骨髓源性干细胞，脂肪源性干细胞分离后产量更高，培养时增殖速度更快。由于存在这些特性，并且采集并发症较少，脂肪源性干细胞已被证明特别有希望用于再生治疗[13‑15]。

1.2　脂肪移植种类及应用

1.2.1　颗粒脂肪

Coleman[16]描述了经典的脂肪收集技术，用一个3 mm的2孔套管连接一个10 ml的注射器，通过手动抽吸柱塞产生一个温和的负压进行吸脂。轻微的负压和套管穿过组织的刮除作用相结合，使得脂肪块通过套管和侧孔进入注射器，当注射器充满后，将注射器与套管断开，放入离心机低速离心。这种技术可以最大限度地减少脂肪细胞的损伤，使尽可能多的脂肪细胞存活。这种经典的脂肪获取主要应用于较大体积的填充，特别是在乳房重建的情况下。

1.2.2　纳米脂肪

Tonnard等[17]报道，应用直径为1 mm左右的套管抽吸成微脂肪颗粒，再使用连接两个10 ml注射器的不同规格的切割器反复抽拉，将一定量的微脂肪剪切成更细的颗粒，然后对纳米颗粒进行过滤和收集。与使用标准的3 mm套管收集大脂肪颗粒相比，纳米脂肪中的脂肪细胞，其固有结构被破坏。然而，纳米脂肪保留了丰富的脂肪来源的干细胞供应，同时保留了其在增殖和分化方面的能力。在临床应用中，由于缺乏脂肪细胞，纳米脂肪移植的体积效应非常有限，但这些移植物中富含的干细胞可能对再生医学具有广泛的临床应用价值 [18]。

2 自体脂肪移植治疗疼痛可能的机制

移植的脂肪组织包括实质细胞（脂肪细胞、脂肪前体细胞、成纤维细胞等）、基质血管细胞（血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、MSC等）、免疫细胞（巨噬细胞、T细胞等）和细胞外基质。这些成分发挥止痛作用的具体机制尚待进一步研究，总结已有的研究可归纳如下：

① 松解、保护疼痛区域内的神经。一列临床观察和试验研究发现，受伤神经下游的神经血管周围脂肪组织明显减少[19]。虽然尚需进一步研究，但我们推测神经血管周围的脂肪对其有相应的保护作用，失去脂肪的保护，神经更容易受刺激，进而产生疼痛。除此之外，一些损伤引起的纤维结缔组织增生，造成神经卡压是神经病理性疼痛产生的机制之一，而Cherubino等[20]的研究显示，采用人体脂肪可以预防烧伤引起的小鼠神经周围黏连。Cil和Aydogdu[21]的研究也显示了脂肪的预防黏连作用。不仅如此，一些临床观察研究也发现BMI在一定程度上与急性期带状疱疹疼痛程度呈负相关[22]，从另一个侧面说明脂肪与疼痛可能存在一定联系。

② 自体脂肪的抗炎作用。移植脂肪中的免疫细胞和基质血管成分可能存在一定的抗炎作用。Huang等[23]以烧伤动物为模型的研究结果提示，脂肪移植可以通过降低背根神经节中促炎因子IL‑1β、TNF‑α水平，进一步降低瘢痕内及背根神经节中炎症因子环氧合酶‑2、诱导型一氧化氮合酶、神经型一氧化氮合酶浓度，缓解炎症和疼痛。其还可以通过抑制星形胶质细胞中蛋白激酶B和c‑Jun氨基端激酶磷酸化通路减少背根神经节中神经元的凋亡。Zhu等[24]的研究也发现脂肪移植后的基质血管成分具有抗炎作用。

③ 脂肪因子的作用。脂肪内的多种脂肪因子（如脂联素、瘦素蛋白、抵抗素、内脂素等），可能对感觉神经传导通路造成一定影响，进而缓解疼痛。Sun等[25]研究了脂联素在痛觉信号通路中的作用，发现相较于正常小鼠，脂联素敲除小鼠的痛觉阈值更低，进一步研究显示脂联素可能通过抑制背根神经节中p38丝裂原激活的蛋白激酶、瞬时受体电位香草酸亚型1和降钙素基因相关肽的活化来调节痛觉信号。LoCoco等[26]的研究显示，在化疗药物诱导的外周神经病理性疼痛动物模型中，予以烟酰胺磷酸核糖转移酶刺激剂P7C3‑A20可显著保护神经，并缓解疼痛。但需要指出的是，脂肪因子中不仅有抑制疼痛的因子，也有介导疼痛的因子，Tian等[27]研究显示瘦素蛋白可通过作用于其受体，增强脊髓胶状质神经元NMDA通路电流强度，进一步引起痛觉过敏或痛觉超敏。因此，脂肪因子对神经病理性疼痛的作用还需进一步研究，自体脂肪移植后，脂肪因子是否发挥作用也需要实验来证实。

④ 脂肪组织中MSC的作用。MSC是一种多能干细胞，可通过分化为实质细胞促进组织修复或通过旁分泌作用实现免疫调节，在以往的研究中发现其可改善多种疾病的预后，如卒中、多发性硬化症、心肌缺血或慢性阻塞性肺疾病等[28‑29]。也有研究显示[30]，MSC可通过分化为类施万细胞并通过旁分泌作用等促进神经修复。除此之外，一部分研究也探索了脂肪源性MSC在神经病理性疼痛中的应用。Lin等[31]在烧伤后动物皮下移植脂肪源性干细胞，发现其可抑制局部和脊髓的神经性炎症，从而缓解神经病理性疼痛。Di Cesare Mannelli等[32]在静脉内应用大鼠脂肪源性干细胞，显示其可通过抑制血清血管内皮生长因子（pan VEGF‑A）和脊髓血管内皮生长因子（VEGF165b）水平的升高来缓解奥沙利铂诱导的神经病理性疼痛。Sarveazad等[33]的研究显示，联合激光和人体脂肪源性干细胞可缓解小鼠脊髓损伤引起的神经病理性疼痛，其机制可能是通过上调脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子和γ‑氨基丁酸受体的表达，不仅如此，该方法还增加了脊髓损伤空腔周围轴突的数量，缩小了空腔的体积。

3 自体脂肪移植与疼痛治疗相关临床研究

自体脂肪移植在疼痛治疗中的应用是近年来研究的热点，相较于传统的治疗方法，自体脂肪移植有诸多优势，如副作用小、疗效持久等。在美国临床试验注册网站（www.clinicaltrials.gov）中检索，可见10项其在止痛领域的研究，主要是在截肢后的幻肢痛、手术后的瘢痕痛中的应用，另外也有一项研究探讨其在带状疱疹后遗神经痛中的应用。在已有文献中，Guyuron和Pourtaheri[34]研究了其治疗偏头痛的疗效，在29例接受治疗的患者中，20例疼痛缓解明显，其中12例疼痛基本消失，5例患者症状有改善，4例症状加重。该项研究采用盲法将脂肪注射在疼痛激发点或疼痛区域的支配神经周围。Juhl等[35]探索了脂肪移植在乳腺癌术后瘢痕痛患者中的疗效，15例接受治疗的患者术后平均VAS疼痛评分下降了54.9%。

还有研究探索其在烧伤后神经病理性疼痛和足跟痛中的应用，但纳入病例数相对较少，分别为7例和8例。另外，已有关于关节腔内注射自体脂肪治疗轻中度膝骨关节炎的研究方案发表[36]，关于脂肪源性的干细胞在骨关节炎中的应用的研究也有报道[36‑37]。Lu等[38]将脂肪源性干细胞和玻璃酸钠关节腔内注射的效果进行比较，研究纳入了53例患者，结果显示脂肪源性干细胞组关节功能改善、疼痛评分下降程度、软骨再生程度及生活质量都较玻璃酸钠组更有优势。除了上述研究外，Beugels等[39]探讨了其在神经病理性疼痛中的应用。该项研究纳入了14例顽固性神经病理性疼痛患者，在全身麻醉下行疼痛区域皮下脂肪移植，13例患者术后第1次随访效果满意，11例患者获得长达1年的满意疗效。总体来说，近年来自体脂肪移植在疼痛治疗方面的研究逐渐升温，部分研究（如在带状疱疹后遗神经痛、膝骨关节炎等疾病中的应用）还在进行中，脂肪移植的疗效也还需要进一步高质量的研究探讨，目前已有的研究大多样本数较少，在部分疼痛性疾病中的疗效只有个案报道。

4 讨论

自体脂肪移植作为整形外科一项技术，目前在越来越多的领域显示出潜在的应用价值[40‑42]。自体脂肪移植在疼痛治疗领域的应用也是近年来研究的热点。自体脂肪止痛的机制可能与解除神经卡压、免疫调节、脂肪因子的作用和脂肪源性干细胞的作用有关，但具体机制还需进一步研究。尤其是脂肪因子的作用，我们尚未见文献报道提取的脂肪中脂肪因子含量，而且不同的脂肪处理方法对提取脂肪中脂肪因子含量的影响也不明确。对于MSC来说，虽然有很多研究显示其可在多种疾病中应用，并且有很大优势，但目前临床开展情况并不理想，并且需要一定的技术条件。在临床研究方面，目前的研究多集中在其应用于术后瘢痕痛和截肢后幻肢痛，也有一些研究探讨其在神经病理性疼痛、骨关节源性疼痛和偏头痛中的应用[43‑47]，但总的来说研究多为初步阶段，纳入患者数较少。临床应用中还需要进一步探索的是脂肪的不同注射方法和不同注射部位的疗效差异。现有的部分研究将脂肪移植在疼痛部位皮下，部分研究将脂肪移植在疼痛部位的支配神经周围。总之，自体脂肪移植在疼痛治疗领域的应用仍然是前沿热点，未来还需要更多高质量的基础、临床研究，明确其应用价值，开拓其应用前景，这可能为复杂的疼痛疾病提供一种新的解决方案。