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罗沙司他和达依泊汀α用于透析依赖性慢性肾病患者贫血治疗成本

泰然健康网
2024-12-07 10:38

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贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者最常见的并发症,其患病率随着CKD病程进展升高,我国非透析慢性肾病患者(non-dialysis-dependent chronic kidney disease,NDD-CKD)和透析依赖性慢性肾病患者(dialysis-dependent chronic kidney disease,DD-CKD)贫血患病率分别为28.5%~72%和91.6%~98.2%。贫血严重影响患者的生活质量,并增加心血管不良事件及死亡风险[1]。

目前临床应用的红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents, ESAs)为短效重组人促红素(recombinant human erythropoietin, rHuEPO),由于频繁注射,患者依从性差,导致治疗效果不佳。近期《Nature》杂志一篇多中心前瞻性队列研究结果表明,中国血液透析患者血红蛋白(hemoglobin,Hb)达标率仅为34.4%[2]。《中国肾性贫血诊治临床实践指南(2021)》中提到应用长效ESAs和新的口服剂型,提高患者依从性从而使Hb达标,是未来治疗的发展方向[1]。

罗沙司他(roxadustat, ROX)是低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor proly hydroxylase inhibitors, HIF-PHI),我国首个用于治疗CKD贫血的口服制剂。达依泊汀α注射液2023年1月进入国家医保目录,成为目录内首个长效ESA药物。多个临床试验表明罗沙司他、达依泊汀α注射液总体疗效和安全性不劣于rHuEPO,并能改善患者生活质量[3⇓-5]。由于药费支出占DD-CKD患者贫血维持治疗中的很大一部分[6],且目前缺乏以上2种药物的卫生经济学比较。因此,本文旨从中国医疗卫生体系角度应用Markov模型评价罗沙司他和达依泊汀α注射液用于DD-CKD患者贫血维持治疗的成本-效果分析,并为临床决策提供卫生经济学参考。

1 资料与方法

1.1 研究资料

本文研究对象来源于日本透析人群的随机、双盲对照研究NCT02952092 (ClinicalTrials.gov),此研究是一项在日本58个地点进行的多中心研究,以达依泊汀α注射液作为对照药物,评估罗沙司他对DD-CKD贫血的非劣效性研究。该研究时长为24周,主要结果是平均Hb从基线到第18~24周的变化以及在第18~24周平均Hb维持在100~120 g·L-1的患者比例。罗沙司他组用量为每次70或100 mg,口服给药,每周3次。达依泊汀α注射液组初始推荐剂量为10~60 μg,静脉注射给药,每周给药1次[7]。

1.2 方法

1.2.1 Markov模型建立

使用Tree Age Pro 2021开发的MarRov模型,模拟罗沙司他和达依泊汀α注射液在DD-CKD贫血患者维持治疗的临床事件和结果,进行成本-效果分析,其中效果的主要衡量标准是质量调整生命年(quality-adjusted life year,QALY),分析结果以增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)表示。

根据DD-CKD患者贫血维持治疗的自然病程的转归,并参考国内外发表的文献[8],确定该模型包含3个健康状态: Hb 100~120 g·L-1(目标值)、Hb<100 g·L-1(低于目标值)、死亡,状态之间的转移见图1。在罗沙司他和达依泊汀α注射液维持治疗开始之前,假设所有患者Hb水平稳定在100~120 g·L-1。治疗后,患者可维持在目标值或由于治疗效果不佳进展到其他2个状态(Hb<100 g·L-1、死亡)。在Hb<100 g·L-1的状态下,患者可维持在此状态或者死于贫血并发症及其他原因死亡,死亡为吸收态。由于中国大陆地区血液透析患者平均年龄57.8岁,中国人均寿命为78岁,研究终生成本-效果,因此,在Markov模型中,假设患者初始年龄为55岁,模拟时长为20年,循环周期长度设为3个月。根据《中国药物经济学评价指南(2020)》对成本、效用按每年5%的贴现率进行贴现[9],在增量分析中,建议将全国1~3倍人均国内生产总值(gross domestic product, GDP)作为意愿支付(willingness to pay, WTP)阈值,2022年我国人均GDP为85 698元,本研究采用人均3倍GDP作为WTP阈值,即年WTP标准为257 094元。

图1 Markov模型各状态转移图

Fig.1 State transformation diagram of Markov model

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1.2.2 状态转移概率

不同健康状态之间的转移概率来源于已发表的文献,药物治疗患者Hb维持率来源于日本透析人群的随机、双盲对照研究NCT02952092(ClinicalTrials.gov)[7]。患者死亡率来自于一项Meta分析[10]。以上获得的概率通过公式转换为1个周期(3个月)的状态转移概率应用于模型。计算公式如下:r=-[ln(1-P1)]/t1;P2=1-exp(-rt2);其中r代表瞬时发生率,P1代表文献研究的t1时间的事件发生率,P2代表本模型周期t2(3个月)的状态转移概率[11],结果见表1。

表1 模型变量参数及变化范围

Tab.1 Model variable parameters and range of variation

参数数值值区间参考文献转移概率(12周) Hb 100~120 g·L-1 → Hb<100 g· 罗沙司他组 0.780 9 (0.680 1-0.865 9) [9] 达依泊汀α注射液组 0.705 0 (0.616 5-0.784 8) [9] Hb 100~120 g·L-1 → 死亡罗沙司他组 0.032 4 (0.029 2-0.035 6) [10] 达依泊汀α注射液组 0.033 7 (0.030 3-0.037 1) [10] Hb<100 g·L-1 → 死亡罗沙司他组 0.03 (0.027-0.033) [7] 达依泊汀α注射液组 0.03 (0.027-0.033) [7] 成本/元罗沙司他组药品费用 54/50 mg (43.2-64.8) [12] 达依泊汀α注射液组药品费用 115.26/40 μg (92.21-138.31) [12] 罗沙司他组不良反应处置费用 167 (133.6-200.4) [14] 达依泊汀α注射液组不良反应处置费用 356 (284.75-427.25) [14] 注射费 66 (52.8-79.2) [13] 检查费 153.6 (122.88-184.32) [13] 输血费 375 (300-450元/1U) [13] 效用值 Hb 100~120 g·L-1 0.19 (0.185-0.195) [15] Hb<100 g·L-1 0.179 (0.170-0.186) [15] 死亡 0 0 [15]

1.2.3 成本参数的确定

根据《中国药物经济学评价指南(2020)》[9],本研究成本只考虑直接医疗成本,其中包括药品费用、常规血液检查费用、注射费、不良反应处置费用等见表1。药品的单价来源于北京市药品阳光采购平台的价格[12],用药剂量结合《中国肾性贫血诊治临床实践指南(2021)》建议及临床常用剂量[1],假设本研究患者体质量<60 kg,罗沙司他组用量为100 mg, 口服给药,每周3次。达依泊汀α注射液27 μg, 静脉注射给药,每周1次,来计算药品成本。检查费及注射费来源于北京市某家三甲医院电子信息系统[13],常规血液检查2组频率相同,均为每月1次,仅达依泊汀α注射液组计算注射费用,2组的不良反应处置费用来源于真实世界研究已发表的文献[14],所有成本以3个月计算,详细结果见表1。考虑到成本是从不同时间进行的文献中检索的,再加上考虑通货膨胀率,用2023年中国居民消费价格指数(consumer price index, CPI)进行了成本转换,以确保所有成本在同一时间点具有可比性。

1.2.4 健康效用值

QALY作为效果的衡量指标,通过患者在不同健康状态下的效用值乘以该状态下的生存时间获得。本文的效用值参考相关文献研究[15],该研究中透析患者不同Hb水平下的效用评分是参考六维健康调查简表(SF-6D),1表示完全健康,0表示死亡,每个状态下的健康效用值见表1。

1.2.5 敏感性分析

采用单因素敏感性分析来评估参数变化对模型结果的影响。其中转移概率以95%置信区间的下限和上限之间改变。药品费用、检查费、注射费、不良反应处置费在基线值的±20%范围之间变化,效用值在±10%范围之间变化,贴现率在3%~5%之间变化。概率敏感性分析,采用蒙特卡罗模拟1 000次迭代进行分析,成本采用Gamma分布,健康效用采用Beta分布,转移概率采用Normal分布。不确定性显示在散点图和成本-效果可接受性曲线中。

2 结果

2.1 成本-效果分析

在为期20年的Markov模型模拟中,罗沙司他和达依泊汀α注射液的人均医疗成本分别为111 902.41和52 927.92元,人均分别可获得4.76和4.74个QALY,相比于达依泊汀α注射液,罗沙司他ICER为每QALY2 654 912.45元,远大于257 094元(中国3倍人均GDP)。

2.2 单因素敏感性分析

本研究中所有的参数均纳入单因素敏感性分析中,结果具有稳健性,见图2。对ICER结果影响从大到小的5个变量分别是患者在Hb<100 g·L-1时的效用值、罗沙司他的价格、患者在100<Hb<120 g·L-1时的效用值、达依泊汀α注射液维持在100<Hb<120 g·L-1的概率以及达依泊汀α注射液的价格。

图2 单因素敏感性分析旋风图

Fig.2 Tornado chat of single-factor sensitivity analysis

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2.3 概率敏感性分析

成本-效果平面散点图显示,ICER值分布集中,模型稳定,结果可靠,见图3。与达依泊汀α注射液相比,51.2%的患者使用罗沙司他可获得更多的QALY,但花费更高;48.8%的患者使用罗沙司他效果更差且成本更高;当WTP阈值为257 094元时,16.6%的患者使用罗沙司他具有成本-效果优势。如图4成本-效果可接受曲线所示,当WTP值大于2 915 806.4元时,罗沙司他比达依泊汀α注射液更具有成本-效果优势。

图3 概率敏感性分析-散点图

Fig.3 Scatter plot of probabilistic sensitivity analysis

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图4 成本-效果可接受曲线

Fig.4 Cost-effectiveness acceptability curve

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3 讨论

本文应用Markov模型对罗沙司他和达依泊汀α注射液维持DD-CKD患者终生贫血治疗的成本-效果进行分析,为中国DD-CKD患者贫血治疗临床用药决策提供卫生经济学参考。

本文结果显示,与达依泊汀α注射液比较,罗沙司他仅额外获得0.02个QALY,罗沙司他ICER为每QALY2 654 912.45元,大于257 094元(3倍人均GDP),罗沙司他不具有成本-效果优势。单因素敏感分析结果显示,影响较大的因素是患者在100<Hb<120 g· L-1时效用值和罗沙司他的价格。概率敏感性分析结果显示在WTP阈值为257 094元(3倍人均GDP)时,仅有16.6%的患者可通过罗沙司他获益。

以往经济学研究主要是基于达依泊汀α注射液或罗沙司他与EPO比较,并无达依泊汀α注射液与罗沙司他的经济学研究。加拿大一项关于达依泊汀α注射液与EPO治疗血液透析患者肾性贫血的相关费用的随机对照试验研究结果表明,观察12个月的研究,EPO的中位成本为4 179美元,达依泊汀α注射液的中位成本为2 303美元,差值为1 876美元(P=0.02),每例患者每年使用达依泊汀α注射液的费用比EPO低1 876美元[16]。另一篇来自于日本一家血液透析诊所的简短报告显示,与EPO相比达依泊汀α注射液治疗肾性贫血具有较高成本-效果优势[17]。以上研究表明治疗血液透析患者肾性贫血达依泊汀α注射液比EPO更具有成本-效果优势,这与本研究结果相似。有证据表明[18],ESAs类在疗效、健康相关的生活质量和安全性方面几乎没有差异,成本-效果优势以药物可及性、市场价格、使用护理成本等为驱动药物选择的主要因素。达依泊汀α注射液进入我国国家医保目录后药费价格降至原来的约1/3,而罗沙司他价格并未降低,且在单因素敏感性分析中也发现罗沙司他价格是本研究的第二大影响因素,这可能是本研究中罗沙司他不具有成本-效果优势的主要原因。因此,医生可以参考本研究中达依泊汀α注射液的治疗费用,与当地可获得的不同类型ESAs的价格进行比较,从而选择最具有成本-效果优势的药物。

当使用Markov模型进行概率敏感性分析时,选择不同的概率分布是统筹考虑了参数的特性和为了更好地反映实际情况。根据英国格拉斯哥大学药物经济学教授Andrew Briggs的经典著作《Decision modelling for health economic evaluation》[19],成本数据被限制为非负数,而 Gamma分布是正实数范围的连续分布,适合表示成本这种非负数的量,它对于模拟正数数据的分布变化具有良好的性质,可以用来表示成本的不确定性。健康效用值是人体对自身健康状况的满意度,值通常为0~1,Beta分布在0~1之间的区间内有着灵活的形状,适合描述生命质量,因此健康效用推荐选择Beta分布。正态分布适用于描述各种不确定性,包括模型中的转移概率。正态分布的性质使其能够表示大多数实际情况下的概率分布。这些选择反映了对具体问题的领域知识和对模型参数性质的理解,因此,不同类型参数选择适合的分布能够更好地描述实际问题中的不确定性,从而提高模型的精度和可靠性。

本研究存在一定的局限性:①这是一个数学模型,并非真实世界研究,随着达依泊汀α注射液在临床的广泛应用,未来还需要开展大样本真实数据研究;②模型假设所有患者使用目标剂量进行治疗,然而现实中患者的用药剂量需要根据Hb的监测结果进行剂量调整,由于是模型研究局限性无法进行剂量个体化调整。剂量变化主要影响到药物的治疗成本,因此,笔者对药物治疗费用进行了单因素敏感性分析,间接反映剂量变化对结果的影响,结果稳健;③本研究适用于DD-CKD 贫血患者100<Hb<120 g·L-1时的维持治疗,并不适用于贫血患者的初始治疗;④由于缺乏达依泊汀α注射液与罗沙司他在中国DD-CKD贫血患者的头对头疗效数据,笔者采用日本人的研究数据进行预测,并对转移概率的数据进行敏感性分析,结果稳健;⑤本文的健康效用值来源于国外文献,不能准确地反映中国DD-CKD贫血患者的生活质量,并且单因素敏感性分析结果显示效用值对本研究结果影响最大,未来有必要对我国DD-CKD贫血患者开展生命质量研究。

本研究基于Markov模型进行为期20年的模拟治疗中,罗沙司他获得的QLAY略优于达依泊汀α注射液,但花费更高,ICER为2 654 912.45元/QALY,大于我国3倍人均GDP,因此,在当前的经济条件下罗沙司他不具有成本-效果优势。在临床实践中,医生可根据不同种类ESAs的价格和可及性,选择更具有成本-效果优势的药物治疗。

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