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信号转导与疾病.ppt

泰然健康网
2024-12-07 14:41

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1、细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述n机体的生命过程十分复杂，通过细胞间通讯和细胞内机体的生命过程十分复杂，通过细胞间通讯和细胞内信息传递来调控。受体、能接受信号的其他成分和细信息传递来调控。受体、能接受信号的其他成分和细胞内的信号转导通路构成了细胞信号转导系统。胞内的信号转导通路构成了细胞信号转导系统。n细胞通讯细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞发出指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。程。n细胞通讯主要有三种方式：细胞通讯主要有三种方式：11

2、细胞间隙连接细胞间隙连接 2 2 膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯 3 3 化学通讯化学通讯细细胞胞通通过过受受体体或或接接受受信信号号的的分分子子感感受受胞胞外外信信息息，经经复复杂杂的的细细胞胞内内信信号号转转导导系系统统的的信信息息转转换换而而影影响响细细胞胞的的生生物物学学功功能能，这这一一过过程程称称为为细细胞胞信信号号转转导导(cellular signal transduction)。这这是是细胞对外界刺激做出应答的基本生物学方式。细胞对外界刺激做出应答的基本生物学方式。肽肽类类激激素素、生生长长因因子子、前前列列腺腺素素不不能能穿穿过过细细胞胞膜膜，通通过过与与膜膜表表面

3、面的的特特殊殊受受体体结结合合，激激活活细细胞胞内内信信息息分分子子，经经信信号号转转导导的的联联级级反反应应将将细细胞胞外外信信息息传传递递至至胞胞浆浆或或核核内内，调调节节靶靶细细胞胞功功能能的的过过程程称称为为跨跨膜膜信信号号转转导导(transmembrane signal transduction)。类类固固醇醇激激素素和和甲甲状状腺腺素素能能穿穿过过细细胞胞膜膜，与与位位于于胞胞浆浆或或核核内内受受体体结结合合，激激活活的的受受体体作作为为转转录录因因子子，改改变变靶靶基基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。因的转录活性，从而诱发细胞特定的应

4、答反应。细胞信号转导的重要途径细胞信号转导的重要途径一、一、G G蛋白偶联受体介导的细胞信号途径蛋白偶联受体介导的细胞信号途径 G蛋蛋白白是是指指与与鸟鸟嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸可可逆逆性性结结合合的的蛋蛋白白质质家家族族，由由、和和亚亚基基组组成成，亚亚基基又又可可分分为为Gs、Gi、Gq和和G12四四个个亚亚家家族族。与与G蛋蛋白白结结合合的的受受体体称称为为G蛋蛋白白偶偶联联受受体体(GPCR)，介介导导了多种细胞信号途径。了多种细胞信号途径。(一一)腺苷酸环化酶途径腺苷酸环化酶途径在在腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶(adenylyl cyclase,AC)信信号号转转导导途途径径与与两两种种

5、作作用用相相反反的的G蛋蛋白白Gs与与Gi（Gs和和Gi）耦耦联联。G蛋蛋白白通通过过加加强强或或抑抑制制AC活活性性来来调调节节细细胞胞内内cAMP浓浓度，进而影响细胞的功能。度，进而影响细胞的功能。ATP cAMP 1、AC 抑抑制制：2肾肾上上腺腺素素能能受受体体、M2胆胆碱碱能能受受体体、血血管管紧紧张张素素受受体体与与Gi耦耦联联，受受体体激激活活可可通通过过Gi抑抑制制AC活性，活性，cAMP的生成的生成。AC 1 受受体体、内内皮皮素素受受体体、Ang受受体体等等激激活活可可通通过过Gq激激活活细细胞胞膜膜上上的的磷磷脂脂酶酶C(PLC)，催催化化细细胞胞膜膜磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇

6、二二磷磷酸酸(PIP2)水水解解，生生成三磷酸肌醇成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯和甘油二酯(DG或或DAG)。1、IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径钙调蛋白激酶途径 IP3 促促进进肌肌浆浆网网Ca2+释释放放启启动动多多种种细细胞胞反反应应（促促进进胰胰岛岛细细胞胞释释放放胰胰岛岛素素;与与心心肌肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉收缩。和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉收缩。Ca2+与与钙钙调调蛋蛋白白结结合合激激活活Ca2+/钙钙调调蛋蛋白白依依赖赖性性蛋蛋白白激激酶酶活活性性磷磷酸酸化化多多种种靶靶蛋蛋白白产生生物学作用。产生生物学作用。2、DG-PKC途径途径 DG与与Ca2+能能协协

7、同同促促进进蛋蛋白白激激酶酶C(protein kinase,PKC)活化。活化。激激活活的的PKC 促促进进细细胞胞膜膜Na+/H+交交换换蛋蛋白磷酸化白磷酸化增加增加外流。外流。激激活活的的PKC磷磷酸酸化化AP-1和和NF-B 促促进靶基因转录进靶基因转录细胞增殖与肥大。细胞增殖与肥大。二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 (一一)受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径受受体体酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶(tyrosine protein kinase,TPK/PTK)是是跨跨膜膜受受体体组组成成的的超超家家族族，共共同同特特征征是是受受体体胞

8、胞内内区区含含有有TPK，配配体体主主要要为为生生长长因因子子。EGF、PDGF等等与与受受体体胞胞外外区区结结合合后后，受受体体发发生生二二聚聚化化并并催催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化，使化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化，使TPK活化。活化。(二二)非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径细细胞胞因因子子IL、IFN及及EPO等等的的膜膜受受体体本本身身无无蛋蛋白白激激酶活性，其信号转导由非受体酶活性，其信号转导由非受体TPK介导。介导。以以IFN为例说明其信号转导途径。为例说明其信号转导途径。IFN与与受受体体结结合合受受体体二二聚聚化化受受体体胞胞内内区区与与胞胞浆浆

9、中中JAK激激酶酶(非非受受体体TPK)结结合合并并使使其其磷磷酸酸化化与与信信号号转转导导和和转转录录激激活活因因子子(STAT)结结合合STAT磷磷酸酸化化并并形形成成二二聚聚体体入入细细胞胞核核与与DNA启启动动子子结结合合诱诱导导靶靶基基因因的的转转录录促促进进多多种种蛋蛋白白质质的的合合成成增增强强细细胞胞抗抗病病毒毒感感染染的的能能力。力。三三、鸟苷酸环化酶信号转导途径鸟苷酸环化酶信号转导途径鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(guanylyl cyclase,GC)(guanylyl cyclase,GC)信号转导途信号转导途径存在于心血管系统和脑内，一氧化氮径存在于心血管系统和脑内，一

10、氧化氮(nitric(nitric oxide,NO)oxide,NO)激活胞浆可溶性激活胞浆可溶性GCGC，心钠素及脑钠素激活膜颗，心钠素及脑钠素激活膜颗粒性粒性GCGC，使，使GTPGTP转化为转化为cGMPcGMP，使，使cGMPcGMP生成增加，从而激活生成增加，从而激活蛋白激酶蛋白激酶G(PKG)G(PKG)，PKG PKG磷酸化靶蛋白发挥生物学作用磷酸化靶蛋白发挥生物学作用(使使血管扩张等血管扩张等)。GTP NO GC GC细胞因子细胞因子 cGMPPKG 血管扩张血管扩张四四、核受体及其信号转导途径核受体及其信号转导途径受受体体分分布布于于胞胞浆浆或或核核内内，本本质质上上是

11、是配配体体调调控控的的转转录录因因子子，在在核核内内启启动动信信号号转转导导并并影影响响基基因因转录，故统称为转录，故统称为核受体核受体(nuclearreceptor)。按核受体的结构与功能分为按核受体的结构与功能分为:（一一）类类固固醇醇激激素素受受体体家家族族：包包括括糖糖皮皮质质激激素素、盐盐皮皮质质激激素素、性性激激素素受受体体等等。类类固固醇醇激激素素受受体体位位于于胞胞浆浆(除除雌雌激激素素受受体体位位于于核核内内)，与与热热休休克克蛋蛋白白(HSP)(HSP)结结合合存存在在，无无活活性性。配配体体与与受受体体的的结结合合使使受受体体与与HSPHSP解解离离而而活活化化，形形成

12、成二二聚聚体体后后转转入入细细胞胞核核，与与DNADNA上上的的激激素素反反应应元元件件(HRE)(HRE)结合，增强或抑制靶基因转录。结合，增强或抑制靶基因转录。（二二）甲甲状状腺腺素素受受体体家家族族：包包括括甲甲状状腺腺素素、维维生生素素D和和维维甲甲酸酸受受体体等等。此此类类受受体体位位于于核核内内，不不与与HSP结结合合，多多以以同同源源或或异异源源二二聚聚体体的的形形式式与与DNA或或其其他他蛋蛋白白质质结结合合，配配体体入入核核与与受受体体结结合后，激活受体并经合后，激活受体并经HRE调节基因转录。调节基因转录。受体异常与疾病受体异常与疾病细细胞胞信信号号转转导导系系统统的的某

13、某个个环环节节障障碍碍可可引引起起疾疾病病的的发发生生；而而某某种种疾疾病病或或病病理理过过程程可可以以继继发发细细胞胞信信号号转转导导系系统统的的改改变变，从从而而又又促促进进疾疾病病的的进进一一步步发发展。展。疾疾病病时时的的细细胞胞信信号号转转导导异异常常可可涉涉及及受受体体、胞胞内内信号转导分子及转录因子等多个环节。信号转导分子及转录因子等多个环节。因因受受体体的的数数量量、结结构构或或功功能能改改变变，使使之之不不能能介介导导配配体体应应有有的的效效应应所所引引起起的的疾疾病病称称为为受受体体病病或或受体异常症。受体异常症。受受体体异异常常可可表表现现为为受受体体下下调调或或减减敏敏

14、，前前者者指指受受体体数数量量减减少少，后后者者指指受受体体对对配配体体刺刺激激的的反反应应性性减减弱弱。受受体体异异常常亦亦可可表表现现为为受受体体上上调调或或增增敏敏，使使靶靶细细胞胞对对配配体体的的反反应应过过度度。受受体体异异常常可可导导致致细细胞胞信信号转导障碍。号转导障碍。一、遗传性受体病一、遗传性受体病由由于于编编码码受受体体的的基基因因突突变变使使受受体体缺缺失失、减减少少或或结结构构异常所致的疾病称为遗传性受体病。异常所致的疾病称为遗传性受体病。（一）家族性高胆固醇血症（一）家族性高胆固醇血症 LDL受受体体位位于于细细胞胞膜膜表表面面，能能和和血血浆浆中中富富含含胆胆固固醇

15、醇的的LDL颗颗粒粒特特异异地地结结合合，并并内内吞吞入入细细胞胞，在在溶溶酶酶体体内内降降解解并并释释出出胆胆固固醇醇，以以满满足足细细胞胞在在生生长长、发发育育及及合合成成某某些些生生物物活活性物质时的需要，并可防止胆固醇堆积于血浆中。性物质时的需要，并可防止胆固醇堆积于血浆中。（二）胰岛素受体（二）胰岛素受体（IRIR）病）病人人IR 为为22四四聚聚体体。亚亚基基位位于于细细胞胞外外，是是识识别别和和结结合合胰胰岛岛素素的的部部位位；亚亚基基横横穿穿质质膜膜，具具有有TPK活活性性区区及及自自身身磷磷酸酸化化位位点点。受受体体与与胰胰岛岛素素结结合合后后，催催化化受受体体TPK的的T

16、yr磷磷酸酸化化而而激激活活，启启动动级级联联反反应应。IR基基因因位位于于第第19号染色体短臂远端。号染色体短臂远端。胰胰岛岛素素受受体体病病临临床床表表现现为为高高胰胰岛岛素素血血症症及及高高血血糖糖症症。IR异异常常类类型型有有：受受体体合合成成减减少少、IR向向细细胞胞膜膜的的插插入入过过程程障障碍碍、受受体体与与胰胰岛岛素素结结合合的的亲亲和和力力降降低低、受受体体的的TPK活活性降低、受体再利用障碍。性降低、受体再利用障碍。二、自身免疫性受体病二、自身免疫性受体病（一）重症肌无力（一）重症肌无力烟烟碱碱型型乙乙酰酰胆胆碱碱受受体体（n-AchR）位位于于骨骨骼骼肌肌的的运运动动终终板板，由由4种种亚亚基基构构成成异异五五聚聚体体(2)，亚亚基基各各自自往往返返穿穿过过细细胞胞膜膜5 次次，共共同同构构成成离离子子通通道道，其其配配体体结结合点位于两个合点位于两个亚基上。亚基上。当当神神经经冲冲动动到到达达神神经经-肌肌肉肉接接头头时时神神经经末末梢梢释释放放Ach，与与肌肌细细胞胞的的n-AchR结结合合，使使受受体体变变构构，离离子子通通道道开开放放，Na+内内流流，形形