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你讨厌的脂肪与健康息息相关

泰然健康网
2024-12-08 10:43

原创 Cell Press CellPress细胞科学

生命科学 Life science

脂肪细胞组织老化的故事

脂肪组织在健康和衰老中发挥关键作用。与年龄相关的脂肪组织功能障碍会产生全身性影响，包括炎症、异位脂质沉积和胰岛素抵抗（Palmer and Kirkland, 2016）。在细胞中，衰老通常与脂肪组织库的大小和细胞组成的变化有关。内脏脂肪组织（VAT）是一种包裹内部器官的腹内脂肪组织，随着个体的年龄增长而增加。与之相对，皮下脂肪组织（SAT）的数量随年龄增长而减少。高VAT者比高SAT者罹患代谢疾病的风险更高，因此与年龄相关的SAT损失可能会增加个体患上代谢功能障碍的风险。

在Developmental Cell 2021年5月刊中，Nguyen等人发现了一种新的细胞类型，即年龄依赖性调节细胞（ARCs），或能解释上述与年龄相关的SAT体积减少。这些ARCs以Lgals3和CD36为标志，分泌包括Ccl6在内的抑制性趋化因子，从而阻止邻近的脂肪前体细胞（APCs）分化。作者发现，ARCs在小鼠和人类中的丰度随着年龄的增长而增加，只有在中年后才是脂肪组织群的主要组成成分（图1）。这些细胞表达APC的标记物，如CD34和Pdgfra，但缺乏脂肪生成能力。它们表达高水平的促炎性标志物，这通常会抑制脂肪细胞的分化和功能。值得注意的是，在小鼠中，这些细胞只会随着年龄的增长而增加，但不受高脂肪饮食摄入的影响。个体年龄增长时，ARC细胞群的丰度增加，似乎减少了新脂肪细胞的分化，阻止了SAT规模的扩大。SAT中脂肪细胞分化能力降低可能会增加个体对VAT的需求，并在随后的生命过程中促进与衰老相关的代谢疾病。

脂肪组织是一种动态器官，具有根据需要增加脂肪细胞的大小和数量的能力。如果无法满足这种能量储存的需求，就可能会导致异位脂质沉积，引起脂肪毒性和胰岛素信号传导中断。脂肪细胞数量的微妙平衡是由脂肪微环境（adipose niche）所调节的。这个生态属性由免疫细胞、内皮细胞和不同阶段的脂肪祖细胞组成（Lynes and Tseng, 2018）。最近单细胞RNA测序（scRNA-seq）的进展使研究者能够以较高的分辨率探测脂肪微环境。高分辨率技术让研究者得以发现了几种参与调节脂肪生成的新细胞类型，包括Ly6C+纤维炎症祖细胞（FIPs）、CD142+脂肪调节细胞（Aregs），以及DPP4+间质祖细胞。作者通过研究小鼠生命周期不同阶段的SAT，将这种scRNA-seq技术应用到一个新的层面。如此，作者能够观察到既往报道的多个促脂肪生长或调节脂肪的细胞群，包括间质干细胞（MSCs）、APCs、CD142high-APCs和脂肪前体细胞，以及其他未报道的细胞类型，例如ARCs和促脂肪生成的Fmod+纤维细胞（AFFs）（图1）。AFFs表达与胶原蛋白分泌和伤口修复反应有关的基因。研究者预计AFFs是一种重要的细胞类型，与其他APCs平行分化，以调节脂肪微环境的辅助成分。

有趣的是，研究人员最近在脂肪微环境内发现ARCs也是一种对脂肪生成有负面调节作用的细胞类型。研究者还在VAT中发现了FIPs——一种具有炎性、纤维生成作用和抗脂肪生成的细胞类型，还具有募集和激活巨噬细胞以响应TNF-a和其他刺激的作用。在个体摄入致胖饮食后，这些细胞会增加，并限制邻近的脂肪前体细胞的分化能力。鉴于这些相似之处，FIPs和ARCs有可能代表了在不同脂肪库中限制应激的类似方法，这一想法值得进一步验证。脂肪组织衰老的原因可能是氧化性物质增加，以及处理潜在的有毒脂肪酸的能力下降，如果不加以控制，将导致严重的细胞应激。因此，ARCs可能使身体以两种方式适应衰老：增加免疫信号传导从而减轻细胞受损，或减少易受损害的脂肪细胞数量。虽然这些特征与具有衰老相关分泌表型的衰老细胞一样，但ARCs不包含任何衰老细胞标记，因而是一种独特的细胞类型。FIPs可以引起同样的反应，但对增加的代谢压力而不是衰老的反应。Aregs是CD142+ ABCG1+细胞，在VAT和SAT中都有发现，该细胞通过旁分泌信号阻止邻近祖细胞的脂肪生成。最近的研究在棕色脂肪组织中发现了一个类似的脂肪细胞亚群，其通过分泌乙酸盐来负向调节邻近脂肪细胞的产热能力。这些例子共同表明，脂肪细胞数量和大小受到各种支持性细胞类型的控制。此外，这些研究也证明了，如scRNA-seq这样的技术已经实现了对这些细胞间相互作用的阐明。

Nguyen等人为我们呈现了激动人心的研究发现，但也为该领域留下了许多尚未解决的问题。例如：1）ARCs的生理调节物质是什么？考虑到本实验测试的年龄范围，与年龄有关的脂肪组织扩张的变化可能与个体生殖能力的降低相吻合。2）ARCs的表达在不同性别群体之间存在什么差异？男性和女性在摄入过多热量时，VAT和SAT的相对分布有很大差异；因此，这些不同细胞类型的调节作用似乎也存在类似的区别。研究者需要在未来解决这些问题和其他问题，这也是将这些发现转化为最终能使患者受益的疗法的关键。

图1. 脂肪组织龛中与年龄相关的变化

如作者所示，脂肪组织微环境的细胞组成随着个人年龄的增长而改变。在年轻的个体中，该生态龛位充满了不同阶段的祖细胞，包括间充质干细胞、APCs和脂肪前体细胞。随着年龄的增长，这些细胞类型丰度降低，相反，ARCs成为龛内的主要细胞类型。这种变化与SAT的减少、脂肪细胞功能的降低和代谢性疾病的增加相对应。

癌症中的脂质代谢：新视角和新机制

肿瘤会发生代谢转变，从而维持不受控制的增殖，避免细胞死亡，并到达第二器官播种。研究界对癌症脂质代谢的关注日益增长，揭示了多种促进肿瘤生长和生存的机制，其中许多独立于经典的细胞生物能学。这些机制包括调节铁介导的细胞死亡、在肿瘤转移过程中提供支持，以及与肿瘤微环境的细胞相互作用。因此，针对脂质代谢的抗癌疗法前景广阔，最近关于小分子抑制剂的研发工作发现了靶向脂质代谢的化合物。在此，我们讨论这些主题并确定亟待解决的开放性问题。

衰老和长寿中的脂质代谢和脂质信号

脂质在调节衰老和长寿方面起着关键作用。在过去的几十年里，人们发现了一系列的遗传途径来调节模式生物的寿命。有趣的是，许多这些调控途径都与脂质代谢和脂质信号传导有关。脂质代谢酶在衰老过程中发生了重大变化，并受到不同长寿途径的调节。脂质也作为信号分子积极调节寿命期和健康期。在本篇综述中，我们总结了最近对脂质代谢和脂质信号传导在衰老中的作用的见解，并讨论了与脂质有关的促进长寿的干预措施。

油的作用不仅仅是点亮油灯：脂类在产热脂肪中的多方面作用

棕色和米色脂肪细胞，或产热脂肪，最初被认为仅仅是一种生热器官。然而，新出现的证据表明，产热脂肪细胞在调节全身葡萄糖和脂质平衡上具有多方面的作用，不仅仅是增强产热作用。产热脂肪的重要功能之一是作为葡萄糖、脂肪酸和氨基酸的“代谢水槽”，这对代谢物的清除和氧化有着深刻影响。重要的是，脂类不仅是用于产热的主要燃料来源，而且也是发育、细胞信号传导和结构成分的重要分子。在此，我们回顾了脂类在产热脂肪细胞中的多方面作用。

可适应极端营养挑战的脂质代谢

食物短缺对大多数动物物种来说是一种普遍的挑战。因此，许多动物已经进化出了包含极端抗饿能力的新陈代谢策略，可以忍受几个月甚至几年内食物缺乏的情形。其中一种策略是在有食物时储存大量的脂肪，在食物匮乏时释放这些富含能量的脂类。在本篇综述中，我们概述了动物在营养紧张的环境条件下储存和动员脂类的极端能力所依据的策略和途径，并突出强调了伴随的弹性表型，使这些动物能够发展和耐受如此深刻的代谢表型。

皮下脂肪中出现的衰老依赖性调节细胞可抑制脂肪生成

脂肪组织的质量和体脂肪率在整个生命周期中都会发生变化。在衰老过程中，虽然内脏脂肪组织（VAT）趋于增加，但外围的皮下脂肪组织（SAT）显著减少。VAT与代谢性疾病（包括II型糖尿病）相关，但SAT不同，其部分影响是有益的。然而，人们仍不清楚与衰老相关的SAT损失背后的分子细节。在此，我们比较了年轻和衰老小鼠SAT总基质血管细胞的scRNA-seq结果，以此确定了一种衰老依赖性调节细胞（ARC）群，它只出现在衰老小鼠和人类的SAT中。ARCs表达脂肪祖细胞标记，但缺乏脂肪生成能力；它们分泌高水平的促炎性趋化因子，包括Ccl6，可抑制邻近脂肪前体细胞的增殖和分化。我们还发现Pu.1是ARC发育的一个驱动因素。我们发现了ARC细胞群及其抑制邻近脂肪前体分化的能力，而这与衰老相关的SAT损失有关。

脂质介导的运动调节蛋白封存会损害轴突溶酶体的运输，导致尼曼匹克症C型的自噬应激和萎缩

尼曼匹克症C型（NPC）是一种神经退行性溶酶体储存紊乱，其特点是内溶酶体中的脂质积累。NPC小鼠在无症状阶段出现轴索萎缩是一个早期的病理标志。然而，这种病理变化的机制仍未明确。在此，我们证明了内吞-自噬细胞器在NPC萎缩轴突中的积累。利用超分辨率和活体神经元成像，我们发现NPC溶酶体膜上的胆固醇升高，使驱动蛋白-1和Arl8独立于SKIP和Arl8-GTP酶的活性，导致溶酶体进入轴突的运输受损，促使轴突自噬体积累。用2-羟丙基-β-环糊精（HPCD）药理学方法降低溶酶体膜胆固醇或提高Arl8b的表达，可以挽救溶酶体运输，从而减少NPC的轴突自噬应激和神经元死亡。这些发现证明了一种病理机制，即膜脂质成分的改变损害了溶酶体向轴突的输送，并为HPCD在NPC疾病早期阶段恢复轴突稳态的转化应用提供了生物学见解。