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Nature｜抗衰老新发现！研究揭示衰老细胞如何影响脂肪积累

泰然健康网
2024-12-08 10:45

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这项研究主要探讨了衰老过程中的细胞衰老现象。随着年龄增长，细胞衰老在哺乳动物组织中普遍存在，并且被认为会引发炎症，导致组织功能退化。然而，细胞衰老在体内的形成机制以及其对组织老化的具体影响仍不明确。通过研究这些问题，科学家希望找到延缓衰老和改善健康的新方法。

近日，Nancy M. Bonini团队在Nature发表了新的研究成果Senescent glia link mitochondrial dysfunction and lipid accumulation，揭示了细胞衰老与大脑脂肪积累和线粒体功能障碍的关系。

这项研究关注衰老过程中细胞衰老的形成及其对大脑功能的影响。尽管衰老细胞被认为会促进伤口愈合和抑制肿瘤，但其慢性炎症效应会加剧组织退化，具体机制尚不明确。研究旨在揭示这些细胞在体内的自然形成和影响。

为了解决这个问题，作者在衰老的果蝇大脑中识别出自然发生的衰老胶质细胞，使用AP1活性筛选衰老，并通过靶向AP1活性研究其对大脑功能和寿命的影响。

研究思路

这项研究的背景是关于细胞衰老在哺乳动物组织中的普遍存在及其对衰老和年龄相关疾病的影响。细胞衰老是一种细胞状态，与多种哺乳动物物种的衰老和疾病有关。虽然急性情况下，衰老细胞有助于伤口愈合和防止肿瘤形成，但它们也会引发慢性炎症，进而加剧组织的退化。尽管衰老细胞已成为抗衰老治疗的目标，但这些细胞在体内形成的原因、它们对组织衰老的具体影响以及消除它们的效果仍不清楚。

在果蝇大脑中，研究人员发现随着年龄的增长，一些胶质细胞表现出与哺乳动物相似的衰老特征。这些衰老胶质细胞是通过AP1活性的增加来识别的，这些细胞出现于神经元线粒体功能障碍后，并在非衰老的胶质细胞中促进脂质积累。这一发现提示衰老的胶质细胞可能通过影响其他细胞的脂质代谢来影响整体大脑功能。

此外，通过靶向AP1活性，研究人员发现可以减缓衰老标志物的出现，延长果蝇的寿命和健康寿命，并减少脂质积累。然而，这些干预措施也带来了大脑中氧化损伤增加的代价，并未显著改善神经元的线粒体功能。研究结果揭示了自然发生的衰老胶质细胞在体内的轨迹，并表明这些细胞在线粒体功能障碍和脂质积累的过程中起到关键作用。

研究方法

图1 AP1+胶质细胞随着年龄的增长而出现，并具有衰老表型

研究人员首先在衰老的果蝇大脑中识别出自然发生的衰老胶质细胞，利用AP1活性作为衰老的筛选标记。他们使用带有dsRed报告基因的转基因果蝇，通过荧光标记识别AP1活性高的胶质细胞，并追踪这些细胞在不同年龄段的出现和分布情况。

接下来，研究团队利用荧光激活细胞分选技术（FACS）从果蝇大脑中分离出AP1+胶质细胞、AP1-胶质细胞和神经元，进行RNA测序分析，确定这些细胞的基因表达特征和衰老标志物。他们发现，AP1+胶质细胞在神经元线粒体功能障碍的情况下出现，并在非衰老胶质细胞中促进脂质积累。

为了验证AP1活性的作用，研究人员通过靶向AP1活性的方法进行干预。他们利用果蝇特定的GAL4-UAS系统，通过表达抑制AP1活性的突变体（如dFosDN）或AP1失活酶（如puc），在不同时间段内干预AP1活性。他们观察到，通过减弱AP1活性，可以减缓衰老标志物的出现，延长果蝇的寿命和健康寿命，并减少脂质积累，但也导致大脑中氧化损伤增加。

此外，研究团队还在体外实验中，通过辐射处理诱导人类成纤维细胞衰老，并使用JUN靶向的siRNA降低AP1活性，观察AP1活性对脂质积累的影响。结果显示，抑制AP1活性可以减少衰老细胞介导的脂质积累，进一步验证了AP1在脂质代谢中的作用。

综上所述，这项研究通过多种实验手段系统性地揭示了衰老胶质细胞在果蝇大脑中的作用机制，并通过靶向AP1活性探索了潜在的抗衰老干预策略。

图2 抑制胶质AP1活性可以延长动物的寿命和健康寿命

研究结果与结论

这项研究揭示了衰老胶质细胞在果蝇大脑中的形成机制及其对组织功能的影响。研究人员首先通过AP1活性筛选出衰老胶质细胞，发现这些细胞在神经元线粒体功能障碍后出现。利用带有dsRed报告基因的转基因果蝇，研究人员能够通过荧光标记识别出AP1活性高的胶质细胞，并追踪它们在不同年龄段的出现和分布情况。结果显示，随着果蝇年龄增长，AP1+胶质细胞在大脑的特定区域累积，尤其是在天线叶和视叶区域。

为了进一步理解这些衰老胶质细胞的特征，研究团队利用荧光激活细胞分选技术（FACS）分离出AP1+胶质细胞、AP1-胶质细胞和神经元，并进行了RNA测序分析。结果表明，AP1+胶质细胞具有显著的衰老特征，包括高水平的衰老相关基因表达、细胞周期停滞、代谢活动增加以及DNA损伤增加。此外，AP1+胶质细胞还表现出促进非衰老胶质细胞脂质积累的能力，类似的现象在体外培养的人类衰老成纤维细胞中也得到了验证。

为了验证AP1活性的作用，研究人员通过靶向AP1活性的方法进行干预。他们使用果蝇特定的GAL4-UAS系统，通过表达抑制AP1活性的突变体（如dFosDN）或AP1失活酶（如puc），在不同时间段内干预AP1活性。实验结果显示，减弱AP1活性可以显著减少衰老标志物的表达，延长果蝇的寿命和健康寿命，并减少大脑中的脂质积累。然而，这种干预也带来了大脑中氧化损伤增加的副作用，且未能显著改善神经元的线粒体功能。

研究还在体外进行了验证。通过辐射处理诱导人类成纤维细胞衰老，研究人员发现，降低AP1活性可以减少衰老细胞介导的脂质积累。这表明AP1在脂质代谢中起到关键作用，并且其活性调控可能成为抗衰老治疗的新靶点。

综上所述，这项研究通过系统性实验揭示了衰老胶质细胞在果蝇大脑中的形成机制及其对组织功能的影响，尤其是与线粒体功能障碍和脂质积累之间的关系。研究结果表明，靶向AP1活性可以作为一种潜在的抗衰老干预策略，尽管这种干预也有其副作用。因此，未来的研究需要进一步探索如何在不增加氧化损伤的情况下，优化这种干预策略，以实现更好的抗衰老效果。

原文连接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07516-8

原文于2024年6月21日发表在“VeryGenome质谱多组学”