老药新用，吴江维团队发现抗癌药喜树碱可用于减肥
撰文 | 王聪
编辑 | 王多鱼
排版 | 水成文
喜树碱（Camptothecin）是一种从我国特有的珙桐科植物喜树中提取的生物碱，是一种植物来源的抗癌药物，对肠胃道和头颈部癌等有较好疗效，通过抑制DNA修复酶从而发挥抗癌作用。然而，由于存在安全性问题，喜树碱抗癌药研发最终被搁置。
近日，西北农林科技大学动物科技学院吴江维教授团队在 PLOS Biology 期刊发表了题为：Camptothecin effectively treats obesity in mice through GDF15 induction 的研究论文。
该研究发现并证实抗癌药喜树碱能够促进GDF15表达水平，从而抑制小鼠的食物摄入，发挥抗肥胖作用。这项研究为开发抗肥胖药物提供了一条有希望的新途径。
据世界卫生组织（WHO）统计，全球有近20亿人超重或肥胖，从1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖导致的死亡高达280万。
实际上，肥胖是一种疾病，肥胖的人不仅生活不便、运动能力下降，还更易患代谢性疾病和心脑血管疾病，此外，许多研究表明，肥胖与十多种癌症的发病风险增加和预后及生存率降低有关。
中国虽然不是肥胖人口比例最高的国家，但由于人口基数庞大，近年来中国已经成了全球肥胖人口最多的国家。因此，越来越多的人基于健康或美的考虑，开始减肥。
最有效的减肥方式无异是运动＋节食，但绝大多数减肥者难以坚持，因此许多人希望能够通过药物达到快速减肥的目的。
生长分化因子15 （GDF15） 通过其受体GFRAL发挥作用，之前的研究已经表明了GDF15水平的升高会导致小鼠和猴子的体重显著下降，因此成为一种极具前景的减肥药物研究靶点。
吴江维教授团队为了寻找可以增加GDF15表达水平的药物，通过网络药理学筛选了6000多种小分子化合物，从中发现喜树碱能够显著提高GDF15表达水平。
进一步的小鼠实验显示，在肥胖小鼠中，口服喜树碱可迅速提高血液中GDF15的水平，并且在30天的时间里，肥胖小鼠食物摄入量减少了约12%，体重减少了约11%。相比之下，在瘦小鼠中，喜树碱不会提高GDF15水平，并且对其食物摄入或体重都没有影响。
喜树碱对肥胖小鼠的减肥作用主要来自于减少不健康的脂肪量。更重要的是，喜树碱还显显著降低了血液中甘油三酯和总胆固醇的水平，以及肝脏脂肪含量和肝酶，这表明肝脏健康也得到了改善。进一步的分析证实喜树碱抑制食欲有助于控制小鼠体重而不改变能量消耗。
喜树碱此前就已进行过癌症治疗研究，但由于安全问题最终被搁置。因此，其作为抗肥胖药物的安全性尚未确定。但吴江维教授指出，该研究中使用的抗肥胖剂量扩大到人体中，将是喜树碱用于人体癌症治疗最低剂量的三十分之一，此外，其抗肥胖机制似乎与抗癌机制不同，其抗癌机制涉及阻断DNA修复酶拓扑异构酶的功能。而其抗肥胖作用可以在低得多的药物浓度下发挥作用，在此浓度下，并未观察到明显毒副作用。
总的来说，研究团队从GDF15靶点出发，通过虚拟筛选小分子化合物，发现喜树碱能够显著提高GDF15表达水平，并进一步在多个动物模型上证实了喜树碱可通过激活肝脏组织中综合应激反应通路诱导GDF15的表达和分泌。喜树碱诱导的血浆GDF15通过作用于大脑中其特异性受体GFRAL进而抑制小鼠的食物摄入，发挥抗肥胖作用。更重要的是，在瘦小鼠中，喜树碱不会提高GDF15水平，并且对其食物摄入或体重都没有影响。
2021年6月，美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准了诺和诺德公司的索马鲁肽 （semaglutide） 作用减肥药上市，商品名wegovy。索马鲁肽减肥效果突出，被评价为：人类首次通过药物实现之前只有外科手术才能达到的减肥效果。
该药物原本是用于治疗糖尿病，是人胰高血糖素样肽1 （GLP-1） 结构类似物，能够模拟其作用，减少饥饿感、减少饮食、减少卡路里摄入。因此 在减肥方面效果突出。3期临床试验结果表明，参与者平均减重15.3公斤。
吴江维 团队进一步表示，这些结果令人信服地表明，喜树碱可能对肥胖及其相关的代谢紊乱有治疗益处，需要进一步研究来评估其有效性和安全性，以促进该药物的转化应用，为开发抗肥胖药物提供了一条有希望的新途径。
西北农林科技大学博士研究生卢军锋和已毕业硕士研究生朱梦清为论文的共同第一作者，吴江维教授为通讯作者。
论文链接 ：
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001517
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