Science子刊（IF=18）
low/−
) 的 ccRCC 无效。 因此，需要针对 HIF2 αlow/−
ccRCC 的药物靶点。 2021年9月29日，复旦大学李清泉及上海交通大学徐丹枫（上海交通大学为第一单位）共同通讯在 SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE （IF=17.95）在线发表题为” Aberrant activation of m6A demethylase FTO renders HIF2 αlow/−
clear cell renal cell carcinoma sensitive to BRD9 inhibitors “的研究论文，该研究为了确定 HIF2 αlow/−
ccRCC 中潜在的药物靶点 ，该研究构建了一个以表观遗传为重点的单向导 RNA 文库，并在移植了 786-O ( HIF2 αhigh
) 或 Caki-2 ( HIF2 αlow/−
) 细胞 的 BALB/c 裸鼠中进行了体内 CRISPR-Cas9 敲除筛选。该研究发现 m6A 去甲基酶(FTO) 基因对 HIF2 αlow/−
但不是 HIF2 αhigh
ccRCC 的生长是必不可少的。 HIF2 αlow/−
ccRCC 中 FTO 的激活是由细胞内 α-酮戊二酸与琥珀酸的比率增加和通过 m6A 去甲基化稳定含 bromodomain 蛋白 9 (BRD9) 信使 RNA 引起的。 RNA 测序和染色质免疫沉淀测序分析进一步表明，SRY-box 转录因子 17 (SOX17) 将 BRD9 招募到与在 ccRCC 发病机制中具有突出特征的基因相关的从头超级增强子，包括 CCND1、VEGFR2、CDC20、SRC 和 MAPK6。BRD9 敲低或 BRD9 选择性拮抗剂 I-BRD9 在体外抑制 HIF2 αlow/−
但不抑制 HIF2 αhigh
ccRCC 细胞的生长。在携带 HIF2 αlow/−
ccRCC 细胞系来源的异种移植物和患者来源的肿瘤异种移植物的 BALB/c 裸鼠中，I-BRD9 的给药有效地抑制了肿瘤生长并延长了荷瘤小鼠的存活时间，并且比舒尼替尼更有效。总之， 这些发现表明 BRD9 是治疗 HIF2 αlow/−
ccRCC 的药物靶点。
透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 约占所有 RCC 病例的 85%，这是最常见的肾癌形式。I 期 ccRCC 患者的 5 年生存率接近 90%，但 IV 期患者的 5 年生存率<10%。 针对多种激酶和哺乳动物雷帕霉素靶点的抑制剂可提高总体存活率，但治疗反应因个体而异， 大多数患者最终会产生耐药性。
von Hippel-Lindau (VHL) 肿瘤抑制因子的缺失是 ccRCC 的一个定义特征 。 VHL 是 E3 泛素连接酶复合物中的一个亚基，可识别异二聚体缺氧诱导因子 (HIF) 转录因子的 α 亚基以进行降解。在没有 VHL 的情况下，积累的 HIFα 会与 HIF1β 亚基结合并诱导下游基因的异常表达，这些基因参与血管生成、细胞周期进程和干性维持。 在三个已知的 HIFα 亚基中，HIF2α 被认为是 ccRCC 最重要的驱动因素。
最近的研究表明，对于 ccRCC， HIF2α 拮抗剂与抗血管生成剂舒尼替尼相比具有更低的毒性和更高的抗肿瘤功效。 两种可口服的 HIF2α 小分子抑制剂已被证明可在几种 ccRCC 细胞系来源的异种移植物和患者来源的肿瘤异种移植物中引起肿瘤消退。然而，HIF2α 拮抗剂仅对高表达 HIF2α ( HIF2 αhigh
) 的 ccRCC 有效，而对不存在或低 HIF2α 表达 ( HIF2 αlow/−
) 的 ccRCC 无效。 因此，需要针对 HIF2 αlow/−
ccRCC 的药物靶点。 遗传和表观遗传机制相互作用以实现恶性标志的获得。 遗传变化改变了癌细胞的表观遗传景观以赋予生长优势，但同时将癌细胞暴露于独特的表观遗传脆弱性。针对表观遗传脆弱性可导致特定遗传背景下肿瘤的合成致死率。为了阐明区分 HIF2 αlow/−
ccRCC 与其对应的 HIF2α ccRCC 的表观遗传畸变，该研究 使用CRISPR策略来鉴定对携带 HIF2 αlow/−
ccRCC 细胞系衍生的异种移植物的小鼠恶性进展至关重要的表观遗传事件。 该研究为了确定 HIF2 αlow/−
ccRCC 中潜在的药物靶点 ，该研究构建了一个以表观遗传为重点的单向导 RNA 文库，并在移植了 786-O ( HIF2 αhigh
) 或 Caki-2 ( HIF2 αlow/−
) 细胞 的 BALB/c 裸鼠中进行了体内 CRISPR-Cas9 敲除筛选。该研究发现 m6A 去甲基酶(FTO) 基因对 HIF2 αlow/−
但不是 HIF2 αhigh
ccRCC 的生长是必不可少的。 HIF2 αlow/−
ccRCC 中 FTO 的激活是由细胞内 α-酮戊二酸与琥珀酸的比率增加和通过 m6A 去甲基化稳定含 bromodomain 蛋白 9 (BRD9) 信使 RNA 引起的。 RNA 测序和染色质免疫沉淀测序分析进一步表明，SRY-box 转录因子 17 (SOX17) 将 BRD9 招募到与在 ccRCC 发病机制中具有突出特征的基因相关的从头超级增强子，包括 CCND1、VEGFR2、CDC20、SRC 和 MAPK6。 BRD9 敲低或 BRD9 选择性拮抗剂 I-BRD9 在体外抑制 HIF2 αlow/−
但不抑制 HIF2 αhigh
ccRCC 细胞的生长。 在携带 HIF2 αlow/−
ccRCC 细胞系来源的异种移植物和患者来源的肿瘤异种移植物的 BALB/c 裸鼠中，I-BRD9 的给药有效地抑制了肿瘤生长并延长了荷瘤小鼠的存活时间，并且比舒尼替尼更有效。 总之， 这些发现表明 BRD9 是治疗 HIF2 αlow/−
ccRCC 的药物靶点相关知识
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网址: Science子刊（IF=18） https://m.trfsz.com/newsview385570.html
