CAR

泰然健康网
2024-12-10 10:43

CAR-T细胞疗法作为一种创新细胞疗法在血液瘤领域取得了巨大成功，首位接受CAR-T治疗的患者已经无癌生存了十年，可见这种疗法在肿瘤治疗领域具有极大的潜力。与此同时，实体瘤领域的CAR-T疗法也在蓬勃发展，不少企业正积极推进技术平台、候选药物的研发以及临床试验，以期为相当数量的实体瘤患者提供一种安全有效的治疗方案。

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）是在实验室进行基因改造，可以在其表面表达合成CAR分子的T淋巴细胞。CAR分子可以赋予T淋巴细胞识别细胞表面靶抗原的能力，CAR-T细胞上的受体充当“GPS”，在癌细胞表面寻找其特定标记并针对性杀伤表达这些抗原的细胞。

在我们谈起CAR-T时，除了其惊人的疗效之外，不可避免地要谈到安全性问题，CAR-T作为一种创新疗法，在展现出色疗效的同时也存在着瓶颈和挑战。CAR-T的副作用对于患者而言可能是复杂的，那么这些副作用都有哪些？我们又该如何理性看待这些副作用？

CAR-T细胞通过静脉滴注向患者体内回输以达到治疗效果，在输注的过程中可能会出现过敏反应，这种不良作用通常可以通过在给药前让患者服用抗过敏药物来预防，是相对容易控制的不良反应。

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CAR-T治疗相关毒性示意图图源：参考资料1

在回输后的副作用以及不良反应的种类相对较多，包括细胞因子释放综合症（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）、脱靶效应、肿瘤溶解综合征（TLS）、B细胞发育不良、噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）/巨噬细胞激活综合征（MAS）和凝血障碍等。其中，最严重的是CRS和ICANS两类。

细胞因子综合症

CRS又叫做细胞因子风暴，CAR-T细胞进入人体以后会激活和扩增，并且激活其它的免疫细胞。在免疫细胞和肿瘤细胞作用的过程中，各种免疫细胞之间通过释放细胞因子来进行信号传递，而这些细胞因子作用于免疫细胞后会释放更多细胞因子，这些细胞因子如同风暴一样又急又多，因此被称为“细胞因子风暴”。

而人体内过度激活的免疫细胞可能会攻击正常的组织和细胞，过度释放的细胞因子可能会引发进一步的连锁反应，如过度炎症反应、毛细血管渗漏、凝血级联反应等，进而导致器官受损和脑肿胀，最终危及生命。

根据CRS的严重程度可以分为1-4级，级别越高越严重。严重CRS（sCRS）的发生概率为10%-30%，出现的概率相对比较低。其轻度临床表现为发热、疲劳、头痛、关节痛以及肌痛，严重临床表现为低血压以及高热，进一步加重可引起休克、血管渗漏、弥散性血管内凝血（DIC）和多器官功能障碍综合征（MODS）。

sCRS患者可能会出现MAS，也称为HLH。由于基于高血清细胞因子（如IFNγ）导致巨噬细胞激活的两种病症的发病机制具有共性，因此CRS相关MAS的鉴定很复杂。据报道，接受CAR-T治疗的患者中HLH/MAS的发生率低至约1%。

与CAR-T细胞治疗相关的细胞因子释放综合征发病机制尚未完全探索。以往的实验研究报道，发病机制可能与CAR-T细胞被激活后释放出多种细胞因子有关，如IL-6、IL-10、TNF-α、GM-CSF和IFN-γ。

IL-6这种淋巴因子被认为在细胞因子释放综合征的发展中起到关键作用，IL-6拮抗剂托珠单抗（Tocilizumab）可以用于治疗2~4级的CRS，目前已被FDA获批。在临床上，患者经单剂量托珠单抗治疗后，大多数细胞因子释放综合征病例症状都得到迅速缓解。IL-1也是一个关键的细胞因子。临床前研究表明，与单独使用IL-6R拮抗剂相比，单独使用IL-1R抑制剂或两者联合使用均能提高患者整体生存。与此同时，也可以采用酶抑制剂或化学药物进行治疗。

免疫效应细胞相关神经毒性综合症

ICANS又称神经毒性，是CAR-T细胞输入后，诱发的内源性或输注的T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活，进而导致了中枢神经系统（CNS）的一系列疾病状态发生，其病理生理学机制尚不清楚，有以下几种假设：CAR-T细胞直接攻击了中枢神经系统；和细胞因子释放综合征类似，CAR-T的输入引发了大量的细胞因子释放造成了神经损伤；CD19蛋白引起了相关的神经毒性。

ICANS的临床表现主要有：伴有意识模糊和行为异常的各种脑病改变，表达性失语症或其他语言障碍，书写障碍，构音障碍，精细运动障碍和其他乏力的表现，震颤、肌阵挛和头痛。在严重的情况下，患者可能会变得迟钝或有癫痫发作，需要插管以保护呼吸道。在极少数情况下，患者可能会发生致命性恶性脑水肿。

以前使用的术语是CAR-T相关的脑病综合征（CRES），在2019年新的ASTCT共识建议报告发表后，采用了ICANS。这种毒副作用可能与CRS同时发生，也可能在CRS消退后不久发生，也有患者在CAR-T细胞输注后的长达一个月时间时发生ICANS的延迟性发病。与CRS类似，ICANS也建立了其独自的1-4级临床分级系统，以4级最为严重。

对于单独出现的ICANS，类固醇是主要的治疗药物；对于出现脑水肿的患者，还可给予甘露醇或高渗盐水和过度通气等对症治疗；由于托珠单抗的血液屏障渗透性差，在此方面的疗效有限，因此仅用于ICANS伴随CRS出现时。

小结

虽然上文中列出了不少CAR-T疗法的副作用，但并没有必要谈虎色变。一方面，在临床上均有针对这些副作用以及不良反应的处理措施，对于患者而言，在接受治疗后出现不良反应只需要及时向医护人员汇报，即可在接受评估之后获得相应的治疗。另一方面，目前正在积极推进技术层面的进步来减少副作用的发生，CAR-T自研发至今已经从第一代失败的CAR-T药物发展到了第五代，研究人员通过设计新一代的CAR（四代CAR）来降低毒性，毒性管理已成为CAR-T细胞免疫治疗成功的关键步骤。

CAR-T疗法的有效性毋庸置疑，毫无疑问这种疗法在现在以及未来都是治疗肿瘤最有效的手段之一。目前而言，接受CAR-T疗法之后的不良反应以及严重程度是因人而异的，并且业界也在积极探索副作用的出现原因。正如很多疾病治疗那样，接受药物治疗、手术以及放化疗都是有风险的，风险并不意味着这种疗法的不值得信赖。在临床上有副作用治疗方案的今天，CAR-T毫无疑问是最具价值的肿瘤疗法之一，而未来我们无疑会对机制有了更深入了解，副作用治疗方案也将会更完善，CAR-T药物也会逐渐发展得更加安全有效。

参考资料：

1.Andrea Schmidts et al，Toward Better Understanding and Management of CAR-T Cell–Associated Toxicity，Annu. Rev. Med. 2021. 72:7.1–7.18

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