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利尿剂研究进展

泰然健康网
2024-12-11 09:02

20 世纪中叶以来，高血压的治疗延长了数百万人的生命，当时降压药物很少。从那时起，治疗选择已经扩展到包括多种类别和多种单独的抗高血压药物——利尿剂、β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统阻滞剂（最重要的是血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素 II 受体阻滞剂）、钙通道阻滞剂、 α-受体阻滞剂、α2 -受体激动剂、联合α-和β-受体阻滞剂、血管扩张剂和中枢作用化合物。一些首先获得批准的抗高血压药仍在使用，包括氯噻酮，一种噻嗪类磺胺类利尿剂，它于 1960 年首次获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准。在随后的 20 年里，氯噻酮被大量使用，但 1977 年获得 FDA 批准的氢氯噻嗪目前在治疗高血压方面比氯噻酮更常用，这两种药物在临床上存在重要差异。氯噻酮半衰期较长（40 至 60 小时），效力是氢氯噻嗪（半衰期 6 至 12 小时）的 1.5 至 2 倍，并且与钾流失更多有关。氯噻酮通过抑制远曲小管中的钠-氯化物同向转运体起作用，还抑制碳酸酐酶。氢氯噻嗪作用相似，促进利尿和降低血浆容量，但长期使用也与血管舒张有关。目前，使用噻嗪类利尿剂或噻嗪类利尿剂开始控制血压并不像以前那样普遍。然而，关于利尿剂使用的看似简单的问题仍未得到解答——其中，指导文件中长期推荐的氯噻酮是否等同于噻嗪类利尿剂，尤其是氢氯噻嗪。事实上，由于各种原因，回答这个问题的试验受到限制。本周，开展的利尿剂比较项目 (DCP) 的结果出现在NEJM杂志上。这项比较有效性、开放标签、现场治疗、实用的试验将氯噻酮与氢氯噻嗪进行比较，主要复合终点是非致命性心肌梗死、中风、因心力衰竭住院、因不稳定型心绞痛而紧急冠状动脉血运重建以及非-癌症相关的死亡。在该试验中，13,523 名在基线时接受氢氯噻嗪（每天 25 或 50mg）的高血压患者（平均年龄 72.5 岁）被随机分配继续使用基线剂量的氢氯噻嗪或换用氯噻酮（每天 12.5 或 25mg）日）。两个试验组的平均基线收缩压均为 139 mm Hg（并且在试验期间没有显著变化）。在中位随访 2.4 年期间，氯噻酮组（702 名患者 [10.4%]）和氢氯噻嗪组（675 名患者 [10.0%]）的主要结果没有差异（风险比，1.04；95%置信区间，0.94 至 1.16）。此外，两组间在任何主要结果组成部分中均无治疗差异。这些结果不足为奇，可能不会改变临床实践。相反，该试验的重要性在于它的设计——大量的参与者和一种设计，表明高质量实用比较有效性试验可以在医疗保健系统内以具有成本效益方式完成，几乎不会中断病人治疗。该试验的局限性很大。例如，预计主要结果事件发生在 13.5% 的患者中，但实际百分比仅为 10.4%，这可能影响结果。此外，只有在接受氢氯噻嗪治疗期间继续患有高血压的患者才有资格参加（95% 的参与者接受 25 mg 氢氯噻嗪，只有 5% 接受 50 mg，这限制对实践中常用剂量的比较）。最后，只有大约 13% 患者在基线时单独接受氢氯噻嗪治疗高血压。鉴于该试验的实用性，氯噻酮试验剂量水平由 25 或 50mg的入组前氢氯噻嗪剂量确定。因此，根据药物的效力，选择的氯噻酮剂量为氢氯噻嗪剂量的一半（即，如果氢氯噻嗪的基线剂量为 50mg，则氯噻酮的剂量为 25mg）。由于氯噻酮的半衰期较长，因此每日一次给药可能有利于该药物。以前的试验，例如 ALLHAT（抗高血压和降脂治疗以预防心脏病试验），表明对心血管结局有益的研究使用了更高的目标剂量（≥50 mg 氢氯噻嗪或≥25 mg 氯噻酮）。此外，被随机分配接受氯噻酮治疗的参与者中有 15% 恢复氢氯噻嗪治疗，但被分配继续接受氢氯噻嗪治疗的参与者中只有 3.8% 转为氯噻酮。总而言之，这项试验会改变临床治疗吗？独特的是，DCP 是首次在随机、前瞻性结果试验中对氢氯噻嗪和氯噻酮进行面对面比较。在 2.4 年的中位随访期间，两组主要结果的风险比没有明显差异，结果表明氯噻酮治疗仍然是高血压的良好选择，尽管二次观察表明氯噻酮组低钾血症比氢氯噻嗪。尽管一项亚组分析表明，对于有心肌梗塞或中风病史参与者，氯噻酮优于氢氯噻嗪，但该结果是偶然的。目前，临床医生通常更喜欢在患者身上使用氢氯噻嗪；这些 DCP 结果表明，两种药物对主要结果的益处相似，但没有任何可能的改变动力。此外，联合疗法和复方药丸会改变疗法，超出这项做得很好、备受期待的试验的结果。因此，它的主要作用可能是作为其他研究的模型。

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