合成生命:中国从“追赶”到“挑大梁”
刊登该研究成果的《科学》杂志封面。(网络图片)
“如果我不能创造它,那我就不能理解它。”著名物理学家理查德·费曼曾经如此说道。在生命科学领域,科学家们正试图通过“创造”来“理解”,乃至“改造”生命。
近日,人工合成生命领域取得重大进展:在美国、中国、英国等多国科研机构参与的“人工合成酵母染色体项目”中,科学家们成功用化学方法合成了酵母的5条染色体,这项研究成果近期以封面文章的形式在国际知名期刊《科学》杂志上发表。
“这是生命科学史上一个重要的里程碑。”中国科学院院士、华大基因理事长杨焕明说,“如果把生物的遗传信息比喻为一本生命天书,那么人类从一开始学习‘读’,到现在进入了学习‘写’,即‘谋篇布局’和‘遣词造句’的阶段。”
从“美国队长”到合成生命
在科幻电影《美国队长》中,主角史蒂夫·罗杰斯原本是一名身体瘦弱的新兵,在接受基因改造后变成了“超级士兵”,他的力量、速度、耐力等各项体能都远超出于常人,成功完成了一项又一项正义的使命。事实上,基因改造已不仅仅是编剧天马行空的“脑洞”,科学家们正在实验室里把电影情节变为现实。
2010年,美国科学家克雷格·文特宣布成功合成了支原体染色体,这被称为“世界上第一例由人类制造并可以自我复制的新物种”,标志着人类正式推开了合成生物学的大门。
相比较支原体这种原核生物,真核生物的生命形态更加复杂,合成也更具难度。因此,挑战真核生物的基因组合成,就成为全球科学家们瞄准的另一座高峰,而酵母成为最先被选择攻克的生物。
在这样的背景下,“人工合成酵母基因组项目”由美国科学家杰夫·伯克在美国约翰霍普金斯大学的实验室开始做起,并用数年时间合成了酵母16条染色体的第一条。此次研究的参与者、深圳国家基因库合成与编辑平台负责人沈玥介绍了人工合成酵母染色体的具体过程。
她说,研究人员使用电脑程序设计和编写了酵母的遗传信息,然后通过化学合成的方式将这些遗传信息合成出来,之后放入酵母中替代掉原来的DNA,并且保证酵母能继续保持活性。这样,酵母的所有生命活动都变成了由人工设计合成的DNA控制,而非天然的DNA,成为一种人造生命体。“整个过程就像搭积木一样”。
研究参与者、清华大学生命科学学院研究员戴俊彪对这项研究成果做了一个生动形象的比喻。他说,生物的细胞就像一个二手房,人们之前掌握了基因组测序技术,这就好比我们可以知道房间的内部结构,而人工合成的实现标志着我们可以改造房间了。
“生命遗传信息的改变是一个微妙的过程,如果改造不当,动了不该动的地方,那它就不能存活。”戴俊彪说,“此次实现的染色体人工合成,意味着我们可以在保证不让房间塌掉的情况下,对房间进行装修改建。”
如果把近些年来大热的“基因编辑”当做对生命遗传物质的“小修小改”的话,那么合成生物学则相当于“从头再来”。基因编辑改动的是房间某个部位,但合成生命相当于重新画了设计图纸,不仅可以做细微改造,也可以对整个风格重新设计和重新建造了。
从通路合成到“酿造”青蒿素
此次人工合成酵母染色体的成功,是合成生物学领域的重大突破,受到学术界和产业界广泛关注。据华大基因研究院院长徐讯介绍,合成生物学是生命科学的前沿研究领域,研究方向主要包括“底盘细胞合成”和“通路合成”两个重要分支。
科学家人工合成染色体,再将染色体植入到某一特定的细胞,使得该细胞具备人们需要的功能,这一过程被称为底盘细胞合成。原核生物的合成,以及本次酵母染色体的合成,都属于这个范畴。
沈玥表示,在底盘细胞合成之外,合成生物学的另一个重要分支是“通路合成”。通过合成生物技术,人类将可以合成具备特定功能的“生物元件”,把这些“元件”再组装起来,可以构造成具有更加复杂功能的“基因回路”。通路合成的一个重要运用是,通过改造生物以实现诸多产品的绿色制造,即通过微生物合成产品以取代原有的化学提取生产模式,最经典的案例是青蒿素的合成。
2006年,以伯克利加州大学的杰伊·科斯林领衔成功育成青蒿酸合成酵母工程菌为标志,开启了青蒿素合成生物学的新时代。2013年,美国和加拿大的科学家进一步成功实现将酵母工程菌中青蒿素前体青蒿酸的发酵产量提升十几倍,并利用单线态氧成功地将青蒿酸转化成青蒿素。
“青蒿素还是青蒿素,但它的‘生产者’已经不是天然的青蒿草了,而是人们利用酵母‘酿造’出了青蒿素。”徐讯说,“这其中的关键就是科学家在酵母染色体中加入了特定的DNA片段。”
人工合成生命领域取得的重大突破,使得生物基因可以“个性化定制”,今后,科学家将可以根据具体的需要,有针对性地设计功能特异性的细胞,这样的转变为人类社会解决共同的难题提供了新的思路和方法,将对环境、能源、生物医药、先进材料等领域产生深远影响。
“在环境领域,假设未来海里发生了石油泄漏,我们可以合成专门微生物去降解；在能源领域,我们可以设计植物细胞染色体,提高光合作用的效率,直接把光能转换成电能；在人类健康方面,我们还可以设计一些细胞、病毒或噬菌体,精确地‘杀死’癌细胞。生命的人工合成为人类社会提供了更多更高效的可能性。”戴俊彪说。
事实上,这样的尝试已经开始了。徐讯说,养殖业的污水是农业污染的重要来源,目前要达到国家规定的排放标准,主要依靠投放化学试剂净化,但这会造成二次污染。科学家们正在尝试人工合成绿藻的部分基因,经过改造的绿藻可以替代化学试剂的净水功能,既环保又便宜。
此外,科学家们正在探索人工合成生命的各种应用场景。据沈玥介绍,一些科学家正在改造细菌,让细菌的运动行使计算机的计算逻辑,提高计算效率；此外,部分科学家正在试图改造微生物,让它们感受环境变化,监测砷、汞等有害物质的浓度；同时,DNA存储也正受到广泛关注,其存储效率预计是硅材料的几万倍……
从追赶者到“挑大梁”
正是因为合成生物学的巨大潜力,它成为近年来全球生命科学发展的热点方向。目前国际上各发达国家都已经在合成生物学上发力,尤其以美国为代表。美国哈佛大学、纽约大学等大学和机构的合成生物学研究领跑世界,不少目前在国内从事合成生物学研究的带头人就出自美国的知名实验室。
相比较而言,我国合成生物学的起步比欧美晚了10年左右。2008年,讨论前沿科学问题的香山科学会议第一次组织国内专家讨论了合成生物学。“十二五”时期,我国在“973”“863”项目上给予该领域研究支持。
总体而言,跟世界先进水平相比,我国在合成生物学领域处于追赶阶段,但在一些点上已经取得突破,实现“并跑”。特别是在此次“人工合成酵母染色体”项目中,中国科学家们发挥了“挑大梁”的角色。
戴俊彪说,项目发起之初,他就在伯克的团队里工作。团队虽然成功合成了第一条染色体,但前后加起来花了数年时间,如果按照原来方式做下去,合成16条染色体需要数十年时间。2012年,中国团队的加入,使得这个项目大大加速。
据沈玥介绍,中国科学家在该项目中承担了大量的工作。此次发表完成的5条染色体中,由华大基因和清华大学各负责1条染色体的重新设计和合成,天津大学负责2条。中国科学家让团队力量大大充实的同时,也对原有单条染色体合成的工作思路带来重大革新。
“这就好像修高架桥,如果说之前对染色体的合成是从一头开始,每一步都要在前面的基础上完成,那么我们现在是先把整个架子搭起来,每个部分的工作可以同时进行,这大大提升了效率。”她说。
最后,中国科学家共完成了4条染色体的合成工作,占目前已经合成的6条染色体的三分之二。相比“人类基因组计划”中中国科学家所承担的1%,有了长足进步。针对中国团队的贡献,伯克评价道:“中国团队的加入对这个项目是变革性的,因为他们带来了高通量的平台和极具创造性的科研团队。”
从技术发展到伦理讨论
徐讯表示,作为目前国际上合成生物学领域最为前沿的项目之一,在参与过程中,中国科学家搭建了自己的技术平台,掌握了一些关键技术,获得了国际同行的认可。不过从整体上看,缺乏基础仪器、核心平台和设施,也是中国在该领域未来发展最大的制约因素。
戴俊彪表示,目前绝大多数科研工作者的工作思路是从中下游突破,即购买进口的设备和试剂做合成。这短期内能有效果,但长远来看,缺乏上游核心的基因合成芯片、仪器等工具和平台的支持,后续动力将严重不足。
“未来我国在该领域发展的重点应该放在突破核心关键技术瓶颈上,重点仪器力争实现国产化,这方面产业界和科研院所可以进行合作,联合突破。”戴俊彪说。
对于整个学术界而言,人工合成生命每一步进展都让人类对生命的本质有了更深刻的理解,给人们认知自然、利用自然带来了新的工具。在看到它的积极意义的同时,科学家们认为,应该对其有可能带来的负面影响加以关注,完善监管制度。
实际上,“合成生物”自诞生以来,一直伴随着巨大的争议。人们担忧,人类现在所生存和依赖的生命世界是大自然造化和生物长期进化的结果,而人造生物将会破坏原有的生态系统,带来巨大的生物安全风险。
这些风险包括合成后的生物体具有设计以外的副作用、将其自身基因转移到自然有机体内而污染自然基因资源,或者逃逸到大自然中威胁到当地的生物多样性……
“目前合成生物学发展还仅处于起步阶段,还没离开现有的监管框架范围。但随着未来技术的进步,技术突破人类控制,或者落入不法分子之手用于犯罪活动等都有可能发生,对此我们都必须保持高度警惕,与国际同行加强伦理讨论,完善监管框架。”戴俊彪说。
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