双磷酸盐类药物的使用注意事项
最新研究报告显示我国男性和女性每十年的骨质疏松症人口增长率分别为15%和20%，目前全国约有1.4亿骨质疏松症患者，其中40岁以上人群的患病率为24.6%。双膦酸盐类药物作为一线抗骨质疏松药物，是临床首选抗骨质疏松药物，本文将对双膦酸盐在抗骨质疏松中的作用及应用现状展开综述。
双膦酸盐在骨质疏松症中的应用
骨质疏松的发生主要是破骨细胞活跃，吞噬正常的骨细胞造成的。所以治疗骨质疏松的一线用药就是抑制破骨细胞的活性。
有研究表明，作为骨吸收抑制剂，与其他抗骨质疏松的药物相比，双膦酸盐有较高的性价比，所以其可作为没有禁忌证的老年骨质疏松患者的首选药物。 低中度骨折风险者（如年轻的绝经后妇女、骨密度水平较低但无骨折史）首选口服药物。 对于不能口服或依从性差的患者，可以选择唑来膦酸，其可显著降低绝经后骨质疏松患者的骨折风险并增加骨密度，是预防椎体骨折最有效的双磷酸盐类药物。 对于大部分高风险骨折( 髋骨、非椎体、椎体) 患者，以及绝经后女性骨质疏松患者，双膦酸盐( 阿仑膦酸盐，利塞膦酸盐，唑来膦酸等) 可作为首选用药（1A），除非存在特殊的禁忌证。迄今很多证据表明使用常规剂量的抗骨吸收药物，包括口服或静脉双膦酸类药物，对骨折愈合无明显不良影响。而且对骨质疏松患者还可缩短椎体骨折融合时间。
疗程
双膦酸盐常用药物 
禁忌证
低钙血症者禁用。
对双膦酸盐类药物过敏者禁用。
心血管疾病、儿童、妊娠及哺乳期妇女、驾驶员慎用。
肌酐清除率＜35ml/min者禁用。
注意事项
双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点值得关注：
1、胃肠道不良反应
口服双膦酸盐后少数患者可能发生轻度胃肠道反应，包括上腹疼痛、反酸等症状。故除严格按说明书提示的方法服用外，有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者、功能性食管活动障碍者慎用。
不能站立或坐直至少30min者禁口服双膦酸盐。
为了避免消化道不良反应可静脉给药。
与抗酸药、铁剂或含2价金属离子的药物合用，会降低本品的生物利用度，建议在服用二膦酸盐后1h才可服用抗酸药、钙剂等。
2、一过性 “流感样”症状
首次口服或静脉输注含氮双膦酸盐可出现一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应，多在用药3d内明显缓解，症状明显者可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药对症治疗。 在使用该药前，预防性地应用其他双膦酸盐药物（如口服阿仑膦酸钠）和补充维生素D，可以降低急性发热发生率。而对年龄较高、体质较差的老年男性，骨质疏松患者则应谨慎使用唑来膦酸。 有研究提示：首次输注唑来膦酸注射液前予以非甾体类消炎镇痛药物处理可减少急性期反应的发生，但并不推荐作为常规预防性使用。
3、肾脏毒性
进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原形从肾脏排泄，对于肾功能异常的患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。特别是静脉输注的双膦酸盐类药物， 每次给药前应检测肾功能，肌酐清除率＜35ml/min患者禁用。尽可能使患者水化，静脉输注唑来膦酸的时间应不少于15min，伊班膦酸钠静脉输注时间不少于2h。
4、下颌骨坏死
双膦酸盐相关的下颌骨坏死罕见。绝大多数发生于恶性肿瘤患者应用大剂量注射双膦酸盐以后，以及存在严重口腔疾病的患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者，不建议使用该类药物。 降低下颌骨坏死发生风险的措施：在开始抗骨吸收治疗前完成必要的口腔手术，在口腔手术前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，拔牙后正确闭合创面，保持良好的口腔卫生。对存在下颌骨坏死高风险患者（伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等）需要复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3-6个月后，再实施口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐。
5、非典型股骨骨折
即在低暴力下发生在股骨小转子以下到股骨髁上之间的骨折，非典型股骨骨折可能与长期应用双膦酸盐类药物有关。对于长期使用双膦酸盐患者（3年以上）， 一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应进行双股骨X线摄片检查，明确是否存在 非典型股骨骨折，MRI或核素骨扫描均有助于非典型股骨骨折的确诊。长期使用双膦酸盐的患者中（通常3年以上，中位治疗时间7年），非典型股骨骨折风险轻微增加，停用双膦酸盐以后，风险随之下降。非典型股骨骨折在使用双膦酸盐患者中绝对风险非常低，一旦发生非典型股骨骨折，应立即停止使用双膦酸盐等抗骨吸收药物。
6.眼部的不良反应
双膦酸盐类会导致眼部的不良反应，如眼睑水肿、眼眶周围水肿和特异性结膜炎，大多情况下不需要经过特殊的治疗即会自行缓解，最严重的眼部不良反应为巩膜炎，一旦发生则必须停止用药并进行相应的治疗。
本文整理自网络及以下文献：
[1].原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)[J/OL].中国全科医学,:1-26(2017-10-27).
[2].陶天遵，邱贵兴，朱汉民，等.原发性骨质疏松症的治疗与预防，中华骨与关节外科杂志[J],2015(5 ):377-384.
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