加州大学研究：生酮饮食能够饿死癌细胞，为癌症治疗提供新策略
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禁食与一系列健康益处有关，但禁食信号如何引起蛋白质组的变化以建立代谢程序仍然知之甚少。最近，一项发表在《Nature》杂志上的加州大学旧金山分校研究揭示了一种新的脂肪酸诱导的信号通路，它激活了选择性翻译，这是生酮的基础，并为癌症提供了量身定制的饮食干预治疗。
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自古希腊时期哲学家希波克拉底和柏拉图时代起，禁食就被认为是一种有益于健康的做法。通过改变代谢途径，禁食促使身体从依赖葡萄糖转变为依赖酮体作为能量来源，这一过程被认为对健康有多种益处。间歇性禁食和生酮饮食被认为可以带来减肥、抗炎、提高大脑功能和预防癌症等广泛益处。然而，尽管经过了多年的研究，禁食如何通过蛋白质组层面的基因表达变化来建立酮体产生的代谢机制，这一点尚未被完全理解。
最新研究发现，在禁食期间，肝细胞会特别地调整其翻译组，而整体翻译活动却意外地减少。真核生物的翻译起始因子4E（P-eIF4E）在禁食时会被激活。P-eIF4E负责调控那些涉及脂质分解和酮体生成的基因的翻译过程。
P-eIF4E通过识别信使RNA上的特定调控序列来调节其翻译。这项研究揭示了脂肪酸在禁食期间的新信号作用，它们水平上升并与AMP活化的蛋白激酶（AMPK）结合，激活AMPK。这进一步增强了MAP激酶相互作用蛋白激酶（MNK）的活性，而MNK正是P-eIF4E的激酶。AMPK-MNK-eIF4E这一信号轴控制了酮体的生成，揭示了一种新的由脂质介导的激酶信号通路，将酮体生成与翻译调控联系起来。
某些癌症可能依赖于酮体作为能量来源，尤其是在P-eIF4E的调控下。研究指出，在生酮饮食条件下，使用eFT508（也称为tomivosertib，一种P-eIF4E抑制剂）可以抑制胰腺肿瘤的生长。这表明胰腺癌可能对P-eIF4E抑制敏感，为临床使用P-eIF4E抑制剂提供了新的靶点，为结合饮食和药物的癌症治疗策略提供了科学依据。
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这项研究揭示了一种新的脂肪酸诱导的信号通路，它激活了选择性翻译，这是生酮的基础，并为癌症提供了量身定制的饮食干预治疗。这些发现不仅为我们理解禁食和生酮饮食如何影响代谢提供了新的视角，也为癌症治疗开辟了新的可能性。
参考
Yang H, Zingaro VA, Lincoff J, et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature. Published online August 14, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07781-7
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