我国对苯二胺类抗氧化剂及其衍生醌类化合物污染现状及健康风险研究进展
戴情园, 谭弘李, 张婧, 曹国栋, 雷波, 蔡宗苇. 我国对苯二胺类抗氧化剂及其衍生醌类化合物污染现状及健康风险研究进展[J]. 环境化学, 2024, 43(10): 3207-3223. doi: 10.7524/j.issn.0254-6108.2024062201
DAI Qingyuan, TAN Hongli, ZHANG Jing, CAO Guodong, LEI Bo, CAI Zongwei. A review of contaminations and health risks of p-phenylenediamine antioxidants and their derived novel quinones[J]. Environmental Chemistry, 2024, 43(10): 3207-3223. doi: 10.7524/j.issn.0254-6108.2024062201
Citation:DAI Qingyuan, TAN Hongli, ZHANG Jing, CAO Guodong, LEI Bo, CAI Zongwei. A review of contaminations and health risks of p-phenylenediamine antioxidants and their derived novel quinones[J]. Environmental Chemistry, 2024, 43(10): 3207-3223. doi: 10.7524/j.issn.0254-6108.2024062201我国对苯二胺类抗氧化剂及其衍生醌类化合物污染现状及健康风险研究进展
戴情园1,2, , 谭弘李2, 张婧2, 曹国栋2, 雷波1, 蔡宗苇1,2, , 通讯作者:E-mail：zwcai@hkbu.edu.hk1. 北京师范大学-香港浸会大学联合国际学院，珠海，5190872. 环境与生物分析国家重点实验室，香港浸会大学化学系，香港 收稿日期: 2024-06-22 录用日期: 2024-08-05 网络出版日期: 2024-10-25摘要: 对苯二胺类物质（PPDs）通常被用作橡胶工业中的抗氧化剂，以延长橡胶产品（如轮胎）的使用寿命. PPDs的醌类转化产物（PPDQs）近来被视为一类新兴的污染物，因其对一系列水生生物的急性致死毒性而引起广泛关注. PPDs及PPDQs在环境中普遍存在，并可通过多种暴露途径进入人体而对健康造成潜在威胁. 本文回顾了目前关于PPDs和PPDQs的来源、浓度和分布的报道，比较不同人群通过各种途径的对PPDs和PPDQs的暴露水平及评估其潜在的健康风险. 研究发现，温度、光照、臭氧水平及水文条件等因素影响各环境介质中的PPDs和PPDQs的浓度和分布. 此外，人们也普遍暴露于多种PPDs及PPDQs，且PPDQs的内暴露水平比其母体化合物更为严重. 现有的流行病学证据表明PPDs和PPDQs可能对人类健康产生不利影响，干扰肝脏和免疫功能，但其毒理学机制尚不清楚. 迫切需要开展更多研究以全面了解PPDs和PPDQs对环境和人类健康的影响.
English Abstract
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对苯二胺类物质（PPDs）是一类合成抗氧化剂，因其卓越的热稳定性、抗降解和抗臭氧诱导开裂能力而被广泛用于多种橡胶产品，如汽车轮胎、胶管、胶带等[1]. 此外，许多其他橡胶相关产品也是其潜在来源，如衣服、娱乐设施、运动器材、电线电缆等[2]. 其中，N-（1,3-二甲基丁基）-N′-苯基-对苯二胺（6PPD）是最常用的轮胎抗氧化剂，在2020年仅中国6PPD年产量就超过20万吨[3]，其它PPDs，例如N-异丙基-N′-苯基-1,4-苯二胺（IPPD）、N,N′-二苯基-对苯二胺（DPPD）和N,N′-二甲苯基-对苯二胺（DTPD）的年产量也相当可观[4]. 然而，大规模的生产和消费导致大量的PPDs排放到环境中，可能经氧化转化为相应的醌类衍生物（PPDQs）[5]. 越来越多的证据表明，PPDs及PPDQs广泛存在于城市径流、沉积物、空气颗粒物和室内灰尘中[6 − 7]，甚至在包括敏感人群（儿童和孕妇）在内的人体血液、尿液、母乳及脑脊液样本中也有检出[8 − 9].
PPDs及PPDQs对环境和健康的潜在威胁引起了人们的严重担忧[10]. 研究发现，6PPD对水生生物具有物种特异性毒性，当浓度达到10 μg·L−1时，会对斑马鱼仔鱼产生亚致死效应[11]，影响斑马鱼胚胎的生长和发育，降低其孵化率、自主运动能力和体长，并导致畸形. DPPD暴露对大鼠表现出生殖发育毒性，可以通过影响怀孕大鼠的前列腺素水平来延长妊娠期并导致难产[12]. 另外，有研究发现，皮肤直接接触橡胶制品（如轮胎、鞋子、橡胶管）中的IPPD和N-苯基-N′-环己基-对苯二胺（CPPD）与人类过敏性接触性皮炎的发生有关[13]. 值得注意的是，环境中PPDQs的浓度与其母体PPDs相当甚至更高[14]，对水生生物的毒性可能比其相应的PPDs更强[15]. 例如，幼年银鲑对于6PPDQ的半数致死浓度（95 ng·L−1）比6PPD（250 mg·L−1）低外暴露水平，表明可能存在更多的暴露途径（如饮食）和暴露环境（如工作场所、户外和车内）. 此外通过灰尘摄入和皮肤接触的每日总∑6PPDQs摄入量分别显著高于母体∑6PPDs摄入量的近40倍和297倍. 这表明需要更多地关注与PPDQs相关的暴露及健康风险，尤其是对于暴露水平相对较高且易受影响的婴儿和儿童[14].
目前关于PPDs和PPDQs对人类健康的潜在威胁的研究仍然有限. 流行病学研究发现，在华南人群中，6PPD浓度升高与继发性非酒精性脂肪性肝病的患病率增加有关. 血清6PPD浓度与脂质过氧化产物的浓度呈正相关，且与肝毒性相关的总胆红素（β = 0.180 μmol·L−1，95% CI：0.036—0.396）和直接胆红素的浓度（β = 0.321 μmol·L−1，95% CI：0.035—0.677）显著相关，提示脂质过氧化产物介导6PPD暴露相关的总胆红素水平的升高，表明6PPD暴露可能引起氧化应激和肝损伤[73]. 同时，在天津普通成人中发现每日通过尿液排出的6PPDQ的量与白细胞计数（诱导氧化应激增加，使炎症加剧）呈正相关，并且与丙氨酸氨基转移酶（肝功能损伤的重要指标）存在潜在相关性，在一定程度上提示6PPDQ对肝脏/免疫功能的影响[72]. Zhang等[78]也发现从室内灰尘中每日摄入较多6PPDQ与儿童的BMI较低和流感和腹泻的发生率较高有关，这表明6PPDQ可能对儿童的生长发育和免疫系统产生不利影响. 进一步对35种常见的外来化合物靶蛋白和12种PPDs/PPDQs进行分子对接，结果表明PPDs和PPDQs与肝脏X受体有较强的结合作用，表明其潜在的肝毒性作用[36]. 利用广泛使用的细胞模型——体外HepG2细胞系比较了PPDs（DPPD、DNPD和6PPD）与其对应的PPDQs（DPPDQ、DNPDQ和6PPDQ）之间的毒性差异，与母体PPDs相比，3种PPDQs的细胞活力呈剂量依赖性下降. 暴露于0.1—100 μg·L−1的PPDs和PPDQs导致细胞存活率下降了5.24%—34.42%，提示存在肝毒性风险. 因此，不仅应关注6PPD和6PPDQ，还应关注可能对人体健康造成危害且不可忽视的重要新兴污染物——PPDs和PPDQs[14].
5. 总结和展望（Conclusions and prospects）本文综合分析了有关PPDs和PPDQs来源及其在各种环境介质和人体体液中的文献，探讨了PPDs和PPDQs暴露对人体健康的潜在风险. 环境中的PPDs和PPDQs主要来源于汽车轮胎橡胶的磨损，其他橡胶相关产品（如衣服、运动器材、橡胶管）以及再生橡胶和电子垃圾（如电线电缆等）也是其重要来源. 臭氧水平、温度和水文条件等因素可能会影响PPDs和PPDQs在环境中的浓度和分布. 人们通过多种暴露途径广泛接触到各类PPDs及PPDQs，且PPDQs的内暴露水平比其母体化合物更为严重，可能对人体健康造成威胁，尤其是对肝脏和免疫功能的影响，但其毒理学机制仍需进一步探讨. 目前尚未确定PPDs和PPDQs的每日摄入量限值，主要是因为对这些化合物暴露引起的生物学效应的研究有限. 因此建议将以下方面作为未来研究的重点.
（1）大部分研究主要关注于灰尘和水体环境中的PPDs和PPDQs，而对大气、土壤和沉积物中的浓度信息了解相对有限. 需要进行更多的环境监测研究来全面调查和了解这些化合物在各种环境介质中的分布情况. 同时，进一步研究PPDs和PPDQs在环境中的行为和转化方式对于评估其生物累积性、环境持久性以及确定其对环境生态与人体健康的影响至关重要.
（2）目前关于不同人群的PPDs和PPDQs暴露水平及其潜在的健康影响的流行病学证据有限. 应该寻找能够反映敏感群体内部暴露及健康结局的潜在生物标志物，有效评估人体暴露水平并探索其对公共卫生和疾病负担的潜在影响.
（3）对于PPDs和PPDQs类化学物质在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的了解有限. 需要进一步研究这些化学物质在体内的生物转化以及降解产物的潜在危害及毒理学作用机制.
（4）需要确定不同类型PPDs和PPDQs的参考剂量及每日可接受的摄入量，特别是针对与橡胶相关抗氧化剂接触的职业暴露者. 考虑到个人可能同时接触多种混合物，需要综合评估混合物的安全参考阈值.
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