番石榴叶总黄酮对糖尿病小鼠肝脏胰岛素信号通路及肝脏葡萄糖异生的调控机制研究
番石榴叶总黄酮对糖尿病小鼠肝脏胰岛素信号通路及肝脏葡萄糖异生的调控机制研究
【摘要】： 背景:随着全球经济的发展和人们生活方式的改变,整个世界糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)的患病率持续上升。据2011年国际DM联盟(IDF)最新数据,截止2011年全世界DM患病人数已达3.66亿,预计到2030年,全球成人DM患病人数将增加到5.22亿[1]。DM是由多种原因引起的以慢性高血糖为特点的代谢紊乱性疾病,并且伴有因胰岛素(Insulin,INS)分泌缺陷引起的糖、脂和蛋白质代谢异常。1型DM以INS分泌绝对不足为主;2型DM以INS抵抗为主,伴INS分泌相对不足;长期持续的高血糖会导致广泛的周围组织和器官损害[2]。继肿瘤、心血管病之后,DM已成为第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前西医临床主要采用口服降糖药和INS强化治疗的方式来延缓DM发展,但这些药物有时还是无法达到预期的治疗效果,且存在多种副作用,对损伤的胰岛也没有保护作用。所以寻找一种控制血糖的简便易行、安全可靠的方法,对DM的预防和治疗十分重要。番石榴叶(Psidium guajava L)为桃金娘科番石榴属植物,近年来的研究显示番石榴叶具有较好的抗DM作用,但其作用机制研究尚不广泛深入。本文研究番石榴叶总黄酮提取物降血糖作用及其机制,为开发新的降糖药物提供参考依据。目的:研究番石榴叶总黄酮提取物对DM小鼠肝脏葡萄糖代谢、胰岛素信号通路相关分子表达、肝脏葡萄糖异生的调控机制及对胰岛的保护作用,探索其降糖作用机制。方法:雄性BALB/c小鼠,腹腔注射链脲佐菌素(Streptozocin,STZ)60 mg.kg-1连续5 d后,血糖仪检测空腹血糖水平,以连续3d空腹血糖浓度>11.1mmol.L-1为糖尿病模型成功标准。DM小鼠随机分为模型组和番石榴叶总黄酮提取物治疗组,每组10只,另设10只正常对照小鼠。治疗组剂量以相当于生药16.5g kg-1.d-1番石榴叶总黄酮提取物灌胃,正常组和模型组以等体积蒸馏水灌胃,2周后测其空腹血糖、体重、Elisa测其血清胰岛素(INS)水平、病理观察胰岛数目及形态学改变、免疫组化观察胰岛素分泌量、荧光PCR法检测肝葡萄糖激酶(glucokinase,GK)、葡萄糖激酶调节蛋白(glucokinase regulatory protein,GKRP)、葡萄糖转运蛋白-2(glucose transporter 2,GLUT-2)、胰岛素生长因子-1(insulin growth factor-1,IGF-1)、胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)、胰岛素受体底物-2(insulin receptor substrate-2,IRS-2)和糖异生酶葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase,G-6-pase)与磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)表达;Western blot测肝脏葡萄糖转运蛋白-2(glucose transporter 2,GLUT2)的表达。结果:与正常组比,模型组小鼠体重明显降低(P<0.01),血糖明显升高(P<0.01);胰岛周围胰岛素(INS)分泌量和血清胰岛素(INS)分泌量均明显下降;胰岛变性明显,胰岛数目明显减少、体积变小、甚至消失;肝GK,GLUT2,IGF-1,IRS-1和IRS-2表达下降,GKRP,G-6-pase和PEPCK表达升高,Western blot显示肝GLUT2表达降低。与模型组比,番石榴叶总黄酮治疗组血糖明显降低(P<0.05),胰岛周围和血清胰岛素(INS)分泌均增多;胰岛数目明显增多;GK,GLUT2,IGF-1,IRS-1和IRS-2表达升高,GKRP,G-6-pase和PEPCK表达降低;Western blot显示肝GLUT2表达升高。结论:番石榴叶总黄酮提取物能明显降低STZ DM小鼠血糖水平,与其增强肝脏GK、GLUT2、IGF-1、IRS-1、IRS-1表达,降低肝GKRP、G-6-pase和PEPCK表达及促进胰岛再生和胰岛素分泌有关。
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
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