生活方式干预减重效果如何维持？SURMOUNT
*仅供医学专业人士阅读参考
生活干预+药物辅助，保持“减肥成果”！
随着人们生活水平的提高和膳食结构的不断改变，超重/肥胖人口占比不断增加，并且逐渐向年轻化发展，现阶段超重/肥胖已成为严重影响国人身心健康的主要公共卫生问题 [1] 。
生活方式干预是超重/肥胖治疗的重要手段，但临床上使用生活方式干预的患者，可能会出现体重反弹等情况，不利于患者长期控制体重[1]。正因如此，临床需要寻求能够强化生活方式干预后减重结果的手段，以期减少超重/肥胖带来的多种健康问题。基于此， 北京协和医院 肖新华教授就生活方式干预的价值，以及新型强化生活方式干预结果作用等内容进行了分享。
超重/肥胖诱多种慢病，
“管住嘴、迈开腿”必不可少
“超重/肥胖是目前日益突出的重要社会问题”，肖新华教授介绍，“在过去的20年间，中国超重率、肥胖率，以及相关慢性病的患病率迅速攀升，且呈年轻化趋势[1]。超重和肥胖是糖尿病、高血压、血脂异常等多种慢性病的主要危险因素，因此，超重/肥胖的防治得到了越来越多的关注。”
在超重/肥胖防治过程中，生活方式干预手段必不可少。生活方式干预是指对超重/肥胖者实施多种生活方式策略，主要包含营养、运动和行为方式干预等。也就是俗称的“管住嘴、迈开腿”。
肖新华教授指出：“根据《中国居民肥胖防治专家共识》[1]，对超重/肥胖的生活方式干预，可针对发病的原因进行干预。临床上常见的生活方式干预策略主要包含营养、运动和行为方式干预等。”
不同的生活方式干预方式在超重/肥胖的治疗中，具有重要价值：
营养干预：营养干预是生活方式干预的核心。营养干预的核心原则是基于能量的精准评估，使患者的能量代谢负平衡。个性化管理方案中，多种膳食干预方法对体重控制均有效果，包括限能量平衡膳食、高蛋白膳食、间歇式断食膳食、营养代餐、低碳水化合物膳食等。
运动干预：超重或肥胖患者根据自身健康状况和运动能力，在专业医师的指导下制定运动计划，根据个性化原则和循序渐进原则，可在保障安全的前提下，提高运动收益。
认知和行为干预：认知行为干预的目的在于改变患者对肥胖和体重控制的观点和知识，建立信念，采取有效减轻并维持健康体重的行为措施。
另外，肖新华教授介绍：“研究显示，将减少体重5%~15%及以上作为体重管理的目标，有利于减少多种肥胖相关疾病的风险 [2] 。通过合理生活方式干预，患者一般能够达到减轻体重5%的目标。”
“节食、运动减肥”失败？
生活方式干预减重仍有局限
生活方式干预是各大指南中推荐的超重/肥胖一线管理方案，大幅降低体重对实现肥胖相关的并发症 （如阻塞性睡眠呼吸暂停、非酒精性脂肪肝等） 的最佳控制和降低心血管死亡率至关重要。
肖新华教授指出：“但是，生活方式干预减重在临床上仍有诸多问题。在专业人员的指导下，饮食、运动方式的减重效果可能较为显著，但有些人群的饮食、运动干预方案并不适合其个体，达到的减重效果有限。另外，达到预期减重效果的人群中，维持减重成果也是一项难题。部分患者生活习惯不健康，而要改变其长期的生活习惯从而长期保持减重成果，有一定的难度。”
在接受生活方式干预治疗的患者中，体重较基线减轻15%以上的患者不足20%。患者在治疗后一年内体重可能会反弹，而且随着时间的推移，体重反弹的幅度会越来越大。饮食、运动干预后，由于机体产生代谢适应性，即患者的饥饿激素增加，饱腹激素减少，能量消耗下降，与体重减轻量不成比例，从而发生体重反弹。因此，患者需要更低的能量摄入，来维持体重减轻状态 [3] 。
预防体重反弹的有效方法是长期坚持。但每个人自控能力不同，患者在院外的生活方式管理得不到有效监督，导致生活方式干预手段效果不明显。而且，当生活方式干预不能达到患者期望的减重效果时，部分患者可能会产生放弃心理。
肖新华教授强调：“为实现更好的减重效果，需要持续进行减重，从而减少并发症的发生和发展。除此之外，还需要控制体重反弹，维持生活方式干预后的减重结果。但是，单纯的生活方式干预无法满足这些减重需求，寻找药物治疗等手段能够进一步减轻体重。”
强化生活方式干预的减重结果，
新型药物强势助力
强化生活方式干预的减重结果需要寻求药物手段支援，近期，《Nature Medicine》和2023肥胖周 （ObesityWeek） 上同步发表的SURMOUNT-3研究证实，葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽 （GIP） /胰高血糖素样肽-1 （GLP-1） 受体激动剂Tirzepatide可以强化生活方式干预的结果 [4] 。
SURMOUNT-3研究是一项双盲、安慰剂对照试验，纳入579例体重指数 （BMI） ≥30kg/m2或≥27kg/m2且至少有一种肥胖相关并发症（不包括糖尿病）、并在12周强化生活方式干预后体重减轻≥5.0%的成人患者，并将其按1：1比例随机分配至Tirzepatide最大耐受剂量 （10mg或15mg，n=287） 组或安慰剂组 （n=292） ，每周一次，持续72周。患者平均年龄为45.6岁，其中大部分为女性 （62.9%） 。
本试验评估了Tirzepatide在随机化后72周对肥胖或超重成人患者的疗效，这些患者在为期12周的前期强化生活方式干预期间成功减掉了≥5%的基线体重。主要终点为从随机分组到第72周后，不同组别的受试者体重平均减少百分比。次要终点是在第72周时，各组受试者得到体重变化、心脏代谢和身体机能变化等。
主要结局：
基于治疗方案评估 （TRE） ，Tirzepatide最大耐受剂量组从随机分组至第72周的额外体重平均变化百分比为-18.4%，优于安慰剂组 （2.5%） ，其相对于安慰剂组的估计治疗差异为-20.8% （95% CI -23.2%，-18.5%；P<0.001） 。从随机分组至第72周，与安慰剂组16.5% （48例） 受试者相比，Tirzepatide最大耐受剂量组有87.5% （251例） 受试者体重额外减轻≥5% [比值比（OR）为34.6（95% CI 19.2，62.6）；P<0.001] 。
次要结局：
▎体重获益：
第72周时，与安慰剂相比，更多使用Tirzepatide最大耐受剂量组的受试者体重分别比随机化时减少了≥10%、≥15%和≥20%（图1）。
基于TRE，强化生活方式干预后，进行72周的Tirzepatide治疗使总体重变化为-24.3%，而强化生活方式干预后使用安慰剂治疗使总体重变化为-4.5%（图2）。
72周时，94.0%的Tirzepatide最大耐受剂量组参与者在12周的引导期体重减轻率≥80%，而安慰剂组为43.8%。
强化生活方式干预后再使用72周Tirzepatide最大耐受剂量的BMI总变化为-10.4kg/m2，而强化生活方式干预后再使用安慰剂的BMI总变化为-1.4kg/m2（图2）。
图1 从随机分组到第72周体重减轻至少5%、10%、15%、20%或25%的受试者百分比
图2 随机分组（第0周）至第72周的疗效结果
对此，肖新华教授强调：“强化生活方式干预后使用Tirzepatide减重效果更好，总体而言，87.5%接受Tirzepatide治疗的患者体重比随机体重多减了5%或更多，Tirzepatide治疗组的患者下降幅度可以进⼀步降低20%左右。这些研究结果表明，超重或肥胖症患者在接受有监督的生活方式干预后体重减轻了约5%~10%，他们可能通过自我指导的饮食和运动努力减轻了体重，如果再使用Tirzepatide，他们有望进一步实现有临床意义的体重减轻。并且部分使用Tirzepatide的患者减重幅度并不受生活方式干预影响，仍然可以达到20%左右。”
另外，肖新华教授还指出，使用Tirzepatide后，患者可维持生活方式干预减重效果：“本研究接受Tirzepatide治疗的参与者中，有94%维持了80%以上的生活方式干预减重效果。而在安慰剂组，仅有44%的受试者维持了这一减重效果。Tirzepatide可能从生理上减少能量摄入，比传统的生活方式干预使患者更容易、更有效地改变饮食行为。使用Tirzepatide的患者在本研究中观察到身体机能得到改善，可能会使患者更容易参加体育锻炼，从而进一步减少肥胖及并发症的发生和发展。”
▎心血管获益：
随机分组至第72周，与安慰剂组相比，Tirzepatide最大耐受剂量组在收缩压（Tirzepatide，-5.1mmHg vs 安慰剂，4.1mmHg；估计治疗差异为-9.2mmHg（95% CI -11.2，-7.2）和舒张压（Tirzepatide，-3.2mmHg vs 安慰剂，2.3mmHg；预估治疗差异-5.5 mmHg（95% CI -6.9，-4.1）方面的改善更大。
▎安全性：
Tirzepatide治疗最常见的不良事件为胃肠道不良事件（恶心、腹泻和便秘），严重程度大多数为轻度至中度。这些不良反应通常较短暂，主要发生在剂量递增期。Tirzepatide组严重不良事件的发生率与安慰剂组相近。研究中未报告甲状腺髓样癌或胰腺癌的病例。
肖新华教授认为：“相较于生活方式干预，药物治疗除减重外还有其他代谢获益。本研究使用Tirzepatide的受试者血压等心血管代谢风险因素得到不同程度的改善。这些改善体现出患者在通过强化生活方式干预或可能通过自我指导的饮食和活动计划减轻体重后，使用Tirzepatide治疗可能带来额外益处。这提示，Tirzepatide除了可以显著改善肥胖患者体重外，还可以改善其心血管危险因素，从而可能改变患者心血管结局。”
另外，对于生活方式持续干预组出现的体重反弹，肖新华教授也分享了他的看法：“严格的生活方式大部分人难以长期坚持，并且减重幅度有限。若要达到改善心血管结局的目的，通常至少需要减重10%以上。生活方式干预减重后随机分组，使用安慰剂的受试者仍然接受生活方式干预指导，但大部分仍然未能维持减重效果，大部分患者都会出现体重反弹，因此药物辅助不可或缺。”
“总之，本研究验证了仅仅使用生活方式干预的患者，其体重会在生活方式干预后逐渐回弹；而使用Tirzepatide强化后，后续72周内，患者的体重仍有明显降低。”肖新华教授总结道，“Tirzepatide有望成为超重/肥胖患者体重干预新的选择。”
小结
近十几年来，全球超重/肥胖的患病率以惊人的速度增长，并呈现快速蔓延趋势。生活方式干预是超重/肥胖治疗的重要手段，但临床上使用生活方式干预的患者，可能会出现体重反弹等情况，不利于患者长期控制体重。近期，SURMOUNT-3研究证实，Tirzepatide可以强化生活方式干预的结果，除减重外还有其他代谢获益，从而减少肥胖相关并发症的发生和发展，成为临床治疗超重/肥胖的新期待。
专家简介
肖新华 教授
照片已获专家知情同意
北京协和医院内分泌科
医学博士 主任医师 教授 博士生和博士后导师
中国研究型医院学会糖尿病学专业委会主任委员，中华医学会糖尿病学分会常委兼副秘书长，糖尿病营养学组组长，北京医学会糖尿病分会候任主任委员，中国代谢病防治创新联盟副理事长，中国中西医结合学会内分泌专业委员会副主任委员，北京糖尿病防治协会副理事长。荣获2020年首届“人民好医生-科技创新典范奖”
参与多部学术专著的编写，《实用糖尿病治疗学》主编，以第一或通讯作者发表论文及综述300余篇，其中发表在PNAS、Diabetes Care和Metabolism等在内的Sci文章120余篇，主持申请多项国家级科研课题。获省部级科技成果奖5次, 现兼任《中华糖尿病杂志》副总编辑，Diabetes Research and Clinical Practice中文版副主编、Diabetes Metabolism Research and reviewer 、Chinese Medical Journal英文版编委以及《中华老年多器官疾病杂志》、《内科急危重杂志》和《国际糖尿病》等杂志编委。同时任国家科技奖评审专家，国家自然基金评审专家，北京市科学技术奖励评审专家
主要研究方向糖尿病发病机制及早期防治，特殊糖代谢异常分子遗传学研究
参考文献：
[1]中国营养学会肥胖防控分会, 等. 中华流行病学杂志,2022,43(5):609-626.
[2]姬秋和, 等. 国际内分泌代谢杂志. 2022, 42(1):78-86.
[3]中国医疗保健国际交流促进会营养与代谢管理分会, 等. 中国医学前沿杂志, 2021, 13(11): 1-53.
[4]Wadden, et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med(2023).
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