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肠道菌群及其代谢物在抑郁症发生和治疗中的作用

泰然健康网
2024-12-15 02:39

抑郁症是一种常见的精神障碍，全球约 3.5 亿人患抑郁症。在我国，抑郁障碍的 12 个月患病率为 3.6%，而终生患病率则达到 6.8%，也就是说，有 6.8% 人一生之中至少经历过一次抑郁症发作。我国约有 9500 万抑郁症患者，以北京常住人口 2189.3 万为参照点，中国的抑郁症患者数量是一个一线城市人口数的 4 倍之多。

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图片来源于网络，侵权删

近年来，随着抑郁症相关研究的不断增加，肠道菌群成为抑郁症发病机制研究的新热点，也有越来越多的证据表明，肠道微生物能够通过多种途径直接或间接地影响大脑的功能，调节压力、焦虑和抑郁等行为，并可能在治疗神经精神疾病方面有转化应用。越来越多的研究发现，肠道菌群失调导致的“脑-肠轴”功能的失调，可能是导致抑郁症的重要原因。

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重庆医科大学附属第一医院谢鹏教授团队EBioMedicine上发表最新综述，描述了菌群失调与抑郁症之间的关系，抗抑郁治疗中的药物-菌群的相互作用以及抑郁症中微生物靶向治疗的潜在益处，为今后抑郁症的研究和临床治疗指明了新的方向[1]。

01肠道菌群与抑郁症息息相关

重度抑郁症（MDD）患者肠道菌群多样性和特定细菌丰度发生变化，某些拟杆菌、分节丝状菌、摩根氏菌、新金色分枝杆菌等富集；特别是在微生物多样性和特定细菌分类群的相对丰度方面，从而表明生态失调与抑郁症之间存在关联。

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图2抑郁症发展过程中生态失调与中枢病理变化的关系

在抑郁症中，厚壁菌、放线菌和拟杆菌是受影响最大的门;特别是MDD患者中拟杆菌/厚壁菌比值的增加，其特征在于拟杆菌属的富集和布劳蒂亚属，粪杆菌属和粪球菌属的消耗。

02肠道菌群代谢物与抑郁

肠道菌群代谢产物，包括胆汁酸、短链脂肪酸、神经递质、TMAO、脂多糖、乳酸盐和维生素B等，通过不同途径影响MDD；

MDD中肠道微生物群组成的变化导致微生物代谢组的变化，这在MDD的发病机制中起作用[2]。肠道微生物群衍生的代谢物在抑郁症中是一把双刃剑。短链脂肪酸（SCFA：乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐）与抑郁症密切相关。据报道，MDD 患者的 SCFA 耗尽，而它们的给药通过改善抑郁症相关的肠道通透性和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴反应性（特别是丁酸盐）来产生抗抑郁作用。

肠道微生物群直接或间接产生的神经递质（例如，血清素和γ氨基丁酸）可以通过调节局部肠道生理和调节远端器官吸收到血液中时的功能来影响情绪行为。

此外，来自胆碱代谢的微生物群衍生的三甲胺-N-氧化物（TMAO）可以穿过血脑屏障，影响脑病理学和神经精神疾病的发展。据报道，血清 TMAO 水平与抑郁严重程度之间存在正相关。

其他微生物群衍生的代谢物，如脂多糖（LPS）、乳酸和 B 族维生素也与 MDD 的发病机制有关。

03抑郁症患者的肠-脑轴

肠道和大脑之间的通信是双向的，涉及各种途径，包括神经、内分泌和免疫途径。MDD患者的微生物组成和代谢物变化导致肠道微环境的稳态被破坏，影响肠道上皮的功能，引起肠屏障功能障碍和炎症反应。

肠道代谢物、微生物细胞成分甚至微生物群通过受损的肠道屏障（“肠漏”）易位，增加了与抑郁症发病机制有关的全身炎症反应（例如，Th17/调节性 T 细胞（Th17/Treg）失衡、白细胞介素 [IL]-6、IL-1β 和肿瘤坏死因子-α （TNF-α））。

据报道，肠道神经系统（ENS），被称为“第二大脑”，与脑部疾病的发展有关。肠道病理引起的异常 ENS 活性通过改变肠道分泌、免疫防御、运动和通透性来加重与抑郁相关的病理变化。

除了ENS，迷走神经在将微生物信号从肠道传递到抑郁症的大脑方面也起着重要作用。

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图3微生物群-肠-脑轴在抑郁症发病机制和微生物群靶向治疗中的潜在作用

04肠道微生物群与抗抑郁药相互作用

目前，药物干预仍然是抑郁症的治疗支柱。尤其是口服药物，对肠道微生物组成和功能有显著影响。

药物和微生物群之间的相互作用可以改变细菌代谢和药物活性和功效。有证据表明，临床使用的抗抑郁药具有抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌。据报道，SSRIs（选择性血清素再摄取抑制剂）治疗增加了直肠真杆菌的丰度，而三环类抗抑郁药增加了钩状芽孢杆菌的丰度。与无药物组相比，度洛西汀还显着增加了直肠真杆菌的丰度。由于已知这些细菌在细菌代谢过程中产生抗炎丁酸盐，因此它们的丰度增加可能会对抗抑郁药治疗产生辅助作用，从而增加有益的药物作用。

这些数据表明，抗抑郁药会改变肠道微生物的组成和功能，这可能解释了它们的部分抗抑郁作用。

05肠道微生物为抑郁患者提供新的治疗方向

与宿主的基因组不同，肠道微生物组是动态的、多样化的，并且能够进行外部调节。饮食控制，补充活微生物（单一或混合物种）以及服用有益于微生物群生长的物质可以影响微生物组成和功能，以维持肠道的健康平衡。这突出了肠道微生物群作为抑郁症新治疗靶点的可能性。

越来越多的证据支持各种微生物群靶向疗法在缓解抑郁症方面的功效，包括饮食干预、FMT、益生菌、益生元、合生元和后生元。

5.1 饮食干预

饮食是肠道微生物组成和功能的关键决定因素。饮食、肠道微生物群和抑郁症之间的联系已被越来越多地探索。地中海饮食（MD）富含膳食多酚和纤维，具有抗炎特性，被认为对人体健康广泛有益。一般来说，建议患有或易患抑郁症的患者采用健康的饮食模式，包括高水平的植物化合物、维生素、矿物质、多不饱和脂肪酸和膳食纤维。

5.2 肠道菌群移植（FMT）

肠道菌群移植（FMT）是将健康人肠道中的功能菌群移植到患者肠道内，重建新的肠道菌群，达到对肠内肠外疾病的治疗或辅助治疗作用。是调节肠道菌群紊乱最快速和有效的方式。

在临床前研究中，FMT被广泛证明能够缓解抑郁样行为。从健康供体移植微生物群可以缓解小鼠酒精引起的抑郁样行为，并且还通过抑制神经炎症、纠正肠道微生物群失衡和修复肠道屏障损伤来改善大鼠应激诱导的抑郁表型[3]。

另一项研究评估了2名口服冷冻FMT胶囊作为MDD患者附加疗法的疗效，发现移植后4周抑郁症状明显改善，胃肠道症状也明显改善[4]。

5.3 益生菌

益生菌是活的微生物，当给予足够的量时，有益于宿主健康。益生菌是研究最多的抑郁症微生物群靶向疗法。之前的一项综合研究确定了 178 种可以减轻抑郁症的物种和亚种益生菌;大多数用于抑郁症治疗的益生菌方案基于乳酸杆菌属和双歧杆菌属。

5.4 益生元

益生元是有益于宿主健康的底物，通过肠道微生物群选择性地利用。这可以促进一些有益细菌的生长。之前的一项研究总结了各种益生元抗抑郁作用的临床前和临床证据。

低聚果糖（FOS）和低聚半乳糖（GOS）是治疗抑郁症中记录最多的益生元，还有多酚、菊粉和来自蔬菜、草药和植物的化合物。例如，慢性益生元FOS和GOS给药改善C57BL / 6J雄性小鼠应激诱导的抑郁样行为，这伴随着肠道菌群的正常化，促炎细胞因子的减少，以及醋酸和丙酸盐的增加，这些变化与行为改善有关。

益生元不会对身体产生直接影响，而是通过促进益生菌的生长间接有益于宿主健康。因此，益生元经常与益生菌一起用于抑郁症治疗。

5.5 合生元

益生菌和益生元的发展导致了结合两者优点的合生元的发展。合生元补充剂（含有嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和双歧双歧杆菌加菊粉）可改善超重或肥胖成人的抑郁症状。

鉴于益生菌和益生元之间的共生关系，合生元可能会推动抑郁症治疗的下一个突破。益生菌和益生元的同时给药被认为可以提高有益肠道细菌的活性。

5.6后生元

对宿主健康有益的无生命微生物细胞和/或其成分和代谢物被定义为后生元。研究报告称，用热处理的益生菌植物乳杆菌衍生的后生元（特别是它们的代谢物）进行预处理，通过调节肠脑轴来保护小鼠免受沙门氏菌诱导的抑郁样行为。

一些细菌代谢物，如SCFAs和BAs作为后生元。用丁酸钠口服治疗恢复了紫杉醇诱导的微生物群组成和肠道屏障完整性的改变，并缓解了小鼠的抑郁样行为。

总结与展望

肠道微生物群在调节人类健康方面起着至关重要的作用。近年来，大量研究发现了肠道菌群及其代谢物对抑郁症发病机制的影响。基于微生物群的抑郁症诊断和治疗是未来的研究方向。

参考文献

[1]Liu L, Wang H, Chen X, et al. Gut microbiota and its metabolites in depression: from pathogenesis to treatment[J]. EBioMedicine, 2023, 90.

[2]Nicolas G R, Chang P V. Deciphering the chemical lexicon of host–gut microbiota interactions[J]. Trends in pharmacological sciences, 2019, 40(6): 430-445.

[3]Xu Z, Liu Z, Dong X, et al. Fecal microbiota transplantation from healthy donors reduced alcohol-induced anxiety and depression in an animal model of chronic alcohol exposure[J]. Chin. J. Physiol, 2018, 61: 360-371.

[4]Doll J P K, Vázquez-Castellanos J F, Schaub A C, et al. Fecal microbiota transplantation (FMT) as an adjunctive therapy for depression—case report[J]. Frontiers in Psychiatry, 2022, 13: 815422.

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