首页 > 资讯 > 【综述】短链脂肪酸在肠道菌群调节人体能量代谢中的作用

【综述】短链脂肪酸在肠道菌群调节人体能量代谢中的作用

泰然健康网
2024-12-15 02:58

文章来源：中华糖尿病杂志, 2018,10(5) : 370-373

作者：费嘉罗军涛章小英于晓巍叶建平

单位：上海海洋大学食品学院上海市第六人民医院东院中心实验室

本文要点

◆ 短链脂肪酸既是体内重要的能量来源，也是新型信号分子，参与肠道菌群调节人体代谢

◆ 肠道短链脂肪酸，特别是丁酸、乙酸和丙酸可以通过相应的受体调节基因表达，通过肠-脑轴调节能量平衡

肥胖作为典型的能量过剩疾病，已成为21世纪威胁健康的主要代谢病之一。它不仅增加2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病等一系列代谢疾病的发病率，而且还降低生活质量，给患者生活带来极大困扰[1]。肥胖的治疗包括生活方式干预、药物治疗和手术治疗等方法。生活方式干预虽然被广泛使用，但效果不稳定，常出现体重反弹。药物治疗由于作用不强和药物本身副作用而应用受限。手术治疗虽然效果明显稳定，但手术风险和术后并发症限制其推广。胃肠道是最大的能量摄取器官，决定能量的摄取与吸收。除了遗传因素或生活方式导致的肥胖，肠道菌群也对肥胖有着重要影响，其对能量代谢的调节作用是研究热点。肠道菌群数量和比例的改变会影响肥胖和糖尿病的患病风险[2]。研究发现，将肥胖患者或肥胖小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，受试小鼠出现肥胖的症状[3]。与肥胖有关的肠道细菌主要是厚壁菌门和拟杆菌门，两者也是肠道中的优势菌群。肠道菌群影响机体的主要方式之一是产生短链脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）。SCFAs是肠道菌群发酵膳食纤维的终产物，是指碳原子数为1~6的溶于水的游离脂肪酸，其中乙酸、丙酸和丁酸含量最高[4]。糖尿病患者肠道菌群失调可引起肠道SCFAs含量减少，从而减弱SCFAs调节宿主能量平衡的作用[5]。移植正常人的肠道菌到患者肠道内，恢复其SCFAs水平，对胰岛素抵抗有治疗作用。但也有报道SCFAs的增加，又可促进机体从食物残渣中吸收能量，升高肥胖风险。决定SCFAs保健作用向致病作用转化的具体机制还不清楚。在本文中，我们主要介绍SCFAs的产生及其作用。以乙酸、丙酸和丁酸为例，阐述SCFAs对能量吸收及利用的影响，从而为临床SCFAs干预肥胖及相关代谢病提供理论指导。

一、SCFAs的生成、吸收与代谢

（一）SCFAs生成

SCFAs大部分产生在盲肠和近端结肠。肠道中的拟杆菌门（Bacteroidetes）和厚壁菌门（Firmicutes）是产生SCFAs的两门优势菌，分别占肠道菌群总量的20%和60%左右，变形菌门（Proteobacteria）（5%~10%）和放线菌门（Actinobacteria）（3%）相对较少。厚壁菌门（如柔嫩梭菌和真杆菌）和拟杆菌门（如紫单胞菌属）均可以产生丁酸[6]。韦荣球菌科（Veillonellaceae）可以将乳酸转化成丙酸，硫酸还原性细菌（变形菌门）可以利用乳酸产生乙酸和硫化氢。拟杆菌门的密度和大肠中的某种SCFA浓度呈正比，其可将琥珀酸转化成丙酸。肥胖患者体内拟杆菌门减少，厚壁菌门增加，造成两者比例降低[7]。但Kocełak等研究了50个肥胖患者和30个正常人的肠道菌群，发现肥胖患者肠道菌群多样性增加，而拟杆菌门和厚壁菌门的比例没有明显减少[8]。因此，肠道菌群比例与肥胖的关系还需要进一步研究。

食物的种类和肠道蠕动速度会影响肠道菌群的组成。食物结构决定了肠道菌群谱，食物纤维素通过细菌发酵产生SCFAs，为肠道菌群提供能量和养分[9]。抗性淀粉或膳食纤维等复杂的碳水化合物在小肠不能被分解消化，进入大肠后成为肠道菌群产生SCFAs的主要原料。燕麦麸中的β-葡聚糖、芸豆中的抗性淀粉以及α-半乳糖在肠道发酵后产生的SCFAs最多。肠道SCFAs中最丰富的是乙酸、丙酸和丁酸，其浓度之比约为3∶1∶1，三者总和占SCFAs的95%以上[10]。另外，未消化的蛋白质及多肽也是肠道菌群发酵反应的底物，它们的代谢产物有支链脂肪酸、胺类、酚、吲哚和硫醇等，其产量取决于复杂碳水化合物的数量和类型。另外，最近有报道发酵产生的氨基酸可能参与调节能量代谢[11,12]。

肠道菌群的多样性以及食物在肠道的停留时间对SCFAs的产生起着重要的作用。结肠蠕动速度加快，导致食物残渣停留时间缩短，发酵底物被提前排泄掉。肠道蠕动时间决定了肠道菌群的组成、浓度以及底物利用率，最终影响了SCFAs产生的种类和数量。因此，通过调节肠道蠕动来调节SCFAs的产生，对临床应用具有重要的意义。

（二）SCFAs的吸收与代谢

大部分SCFAs通过结肠上皮细胞顶膜吸收，其中包括四种经典的吸收模式[10]：（1）SCFAs的非离子扩散吸收；（2）与碳酸氢盐以1∶1比例交换吸收；（3）通过氢耦合的单羧酸转运蛋白-1（monocarboxylate transporter 1, MCT-1）、MCT-2和MCT-4吸收；（4）通过钠耦合的MCT-1吸收。少部分SCFAs在盲肠、升结肠或横结肠吸收后进入肠系膜上静脉，大部分SCFAs在降结肠和乙状结肠吸收后进入肠系膜下静脉，最后两者汇入门静脉，经肝脏进入体循环。乙状结肠和直肠吸收的SCFAs也可以经由骨盆丛绕过肝脏，进入下腔静脉，直接进入体循环。除吸收和被细菌利用外，有5%~10%的SCFAs随粪便排泄。

外周血的乙酸浓度为19~160 μmol/L，高于丙酸（1~13 μmol/L）和丁酸（1~12 μmol/L），因此乙酸最易吸收。SCFAs的血液浓度取决于肠道的产量和吸收率，而且和饮食有密切关系。日常膳食对SCFAs的产生和血浓度具有很大调节作用。为临床指导日常膳食，治疗肥胖等代谢疾病提供了理论基础。

二、SCFAs的作用

（一）SCFAs受体

SCFAs受体属于G蛋白偶联受体40（G protein-coupled receptor 40，GPR-40）家族，包括GPR-40、GPR-41、GPR-43以及其他家族的GPR-84和GPR-120。SCFAs可以结合GPR-41和GPR-43来调节饱腹激素的分泌，降低食欲的同时增加能量消耗，改变宿主能量平衡，最终减轻体重。GPR-41对丙酸最敏感，其次是乙酸和丁酸。GPR-43对这三种SCFAs的敏感程度相似。人结肠组织可以表达GPR-41和GPR-43。在肠上皮细胞，脂肪细胞和免疫细胞中表达的羟基羧酸受体2（GPR-109a）是丁酸的特异受体，只结合丁酸[13]。此外，乙酸和丙酸也可以通过肾脏和血管平滑肌细胞中的嗅觉受体51E2调节血压[14]。

（二）SCFAs调节能量摄入

1．SCFAs通过肠-脑轴调节能量摄入：

SCFAs可以通过刺激肠道黏膜L细胞分泌激素，特别是胰高糖素样肽-1（GLP-1）和酪酪肽（peptide tyrosine-tyrosine，PYY）而发挥作用。这两种肠道激素通过作用下丘脑的阿片促黑素皮质素原（pro-opiomelanocortin，POMC）和神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）神经元降低食欲，抑制胃内容物排空和胃酸分泌，引发饱腹感[15]。

在动物实验中发现，可发酵碳水化合物（低聚果糖等）在盲肠和近端结肠促进L细胞的分化，从而刺激GLP-1和PYY的表达。SCFAs在此作用中扮演信号分子的角色。在小鼠实验中，全身敲除GPR-43引起GLP-1基线水平降低43%[16]。在正常小鼠结肠加入丙酸（180 mmol/L），可刺激GLP-1和PYY分泌，使门静脉两种激素的水平升高。但在GPR-43缺失的小鼠中，这种升高现象受到抑制[17]。这些实验从正反两方面说明SCFAs利用GPR-43受体刺激L细胞分泌GLP-1和PYY。此外，Wichmann等[18]比较了正常小鼠和无菌小鼠产生GLP-1的差异，发现缺少SCFAs的无菌小鼠，血浆GLP-1的水平较高。高水平的GLP-1减慢了肠道蠕动速率，增加营养吸收。此结论与上文提到SCFAs利用GPR-43刺激L细胞的作用并不一致。目前，多数研究结果支持SCFAs通过其受体调节GLP-1和PYY分泌，但受体的信号通路仍不清楚。

2．乙酸与食欲：

据报道，乙酸既有刺激又有抑制食欲的作用，因而具有减肥和增肥双重作用。但双重作用如何分解，目前还不清楚。Frost等[19]使用正电子发射计算机断层显像和11C标记的乙酸进行了小鼠体内实验，发现乙酸在结肠吸收后可以透过血-脑屏障进入大脑。小鼠腹腔注射乙酸可降低食欲，并且激活下丘脑的神经元。在神经元内，乙酸能激活乙酰辅酶A羧化酶，改变神经介质的表达，增加脑内乳酸和γ-氨基丁酸的含量，从而降低食欲。乙酸是食用醋的主要成分，此作用可解释饮醋减肥的现象。然而，乙酸是否在人体中增加神经元γ-氨基丁酸的含量，还有待进一步研究。最近，Perry等[20]报道在大鼠中，乙酸有促进进食、加剧肥胖的作用。该文章的结论是乙酸可以激活副交感神经系统刺激胃饥饿素的产生，引起过量摄食，造成肥胖。醋是调味品，这一作用可解释在进食时，乙酸刺激食欲。尚不清楚乙酸的以上作用中是否依赖SCFAs受体。

3．SCFAs通过瘦素控制能量摄入：

瘦素是由脂肪细胞分泌的一种激素，可以抑制大脑对饥饿的反应，降低饥饿感，抑制摄食活动。Al-Lahham等[21]研究发现，丙酸可刺激人体皮下脂肪和大网膜脂肪组织分泌瘦素，但对另一种脂肪激素—脂联素的表达没有影响。Lee和Hossner[22]研究了静脉注射丙酸对血浆中激素、代谢以及脂肪生成的影响。结果显示口服或静脉注射丙酸可使皮下脂肪中瘦素mRNA转录水平上调45%。这些结果提示丙酸有可能在瘦素敏感性正常的个体通过诱导瘦素表达而抑制肥胖。然而，肥胖时机体对瘦素的反应减弱，出现瘦素抵抗，有可能抵销丙酸的减肥作用。这些可能性有待验证。尚不确定SCFAs是否可通过未知的机制缓解瘦素抵抗。

（三）SCFAs调节能量利用

动物实验表明SCFAs可以减轻体重。我们的研究发现丁酸钠有减肥的作用：在高脂饮食造成的肥胖小鼠模型中，将丁酸钠按食物重量5%加入料块中，可减轻高脂饲料引起的小鼠体重增加，产生减肥效果[23]。其机制与刺激能量消耗和增加脂肪氧化有关。

有报道指出肥胖患者肠道和排泄物中SCFAs的浓度比正常人高，尤其是丙酸，但拟杆菌门与厚壁菌门的比值降低，作者推测这两种菌比值的变化与肥胖有很大的关系，是肥胖患者肠道内的'肥胖细菌'改变了结肠发酵食物残渣的方式，使得SCFAs浓度升高以及体重的增加[24]。但是人体试验的数据结果差异很大，拟杆菌门和厚壁菌门的比值有升高、降低或者不变化等报道，因此肥胖患者SCFAs浓度升高的原因还需要进一步研究。进一步研究的结果证明，能产生大量丁酸的膳食纤维可以控制体重增加和提高胰岛素敏感性，例如抗性淀粉、菊粉、低聚果糖、聚右旋糖和低聚半乳糖等。在摄入富含植物多糖的食物之后，单糖和二糖的浓度都有增加[2]。

SCFAs可以调节产热相关蛋白的表达。丁酸钠可以通过增加棕色脂肪中的两个产热相关蛋白（过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α和解偶联蛋白-1）的表达，来增加能量消耗和脂肪氧化，从而减轻小鼠体重[23]。另外，给高脂饮食的小鼠喂乙酸，可以不改变摄食就降低脂肪含量和脂肪肝，这与肝脏中产热相关蛋白（过氧化物酶酰基辅酶A氧化酶1，肉碱O-棕榈酰转移酶1和解偶联蛋白2）的表达增加有关[25]。然而，SCFAs在人体中是否也有这种作用目前还没有报道。

SCFAs还可以通过调节交感神经活动和肠壁组织糖异生来调节体重。Kimura等[26]通过研究GPR-43敲除小鼠体内和体外的代谢反应，发现丙酸可以提高野生型小鼠的交感神经兴奋性，增加能量消耗。此外，丙酸可以诱导交感神经元分泌去甲肾上腺素，这表明丙酸可作用于神经元，提高交感神经活性。De Vadder等[27]的小鼠实验显示，丙酸和丁酸可以通过互补机制激活肠道糖异生反应，其中丙酸是糖异生的底物，富含丙酸和丁酸的食物可以提高葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，并减轻体重。而在糖异生酶（葡萄糖-6-磷酸酶）敲除小鼠中，这些作用消失。

三、总结

肥胖发病率在全球范围快速增加，现有的减肥方法或药物远不能满足市场需求。对新型减肥方法的需求迫在眉睫。肠道菌群调节能量代谢的作用已得到广泛的重视。作为肠道菌群的信号分子，有关SCFAs的研究发展迅速。尽管人们对SCFAs的各种作用机制的理解不断更新，但目前仍然无法解释实验中出现的各种矛盾的结果。例如，SCFAs可以通过细胞表面受体刺激GLP-1的分泌，但为什么无菌小鼠体内GLP-1的水平却高于正常小鼠？这可能是由于无菌小鼠能量不足导致肠道代偿，分泌更多的GLP-1来减慢肠道的蠕动，增加营养吸收。此外，也可能存在SCFAs以外的GLP-1调节机制。SCFAs刺激瘦素产生的作用是否可以克服瘦素抵抗引起的代谢紊乱，乙酸是否会在人体下丘脑产生抑制食欲效应等问题，均有待解决。为什么乙酸即可以抑制又可刺激食欲，机制有待探讨和验证。氨基酸和SCFAs在肠道菌群调节能量代谢的相对地位，也有待研究。

关于SCFAs的实验结果大部分来自动物或体外模型，这些研究结果需要在人体进行验证。目前该领域还缺乏人体实验或临床观察。基于SCFAs、肠道菌群和膳食的关联分析提示，SCFAs调控能量代谢的作用在肥胖及糖尿病预防和治疗中具有潜在的应用价值。因此，有必要在临床开展SCFAs干预肥胖和糖尿病的试验。

作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com