来源：中国新药杂志 2017年 第26卷 第3期
转载自：驭时临床试验信息
[ 摘要 ] 性别差异是导致药物有效性、安全性出现个体差异的重要因素之一。随着临床医学进入精准医疗时代，更加强调个体化用药。为实现这一目标，在药物开发的起始阶段，就需要对包括性别差异在内的影响因素进行研究、分析和评价。必要时，制定差异化的给药方案。本文总结了造成药物响应出现性别差异的内在和外在因素、女性参加临床试验的情况以及在新药临床试验中如何进行性别差异的分析和判断，旨在为药物的上市、研究与评价、完善说明书、药物的个体化治疗提供支持。
[ 关键词 ] 性别差异； 临床试验； 育龄期妇女
除生殖系统的差异外，男性和女性还存在诸多差异。从影响药物体内行为、安全性和有效性方面来看，主要包括以下因素：①身高、体重、体脂肪含量方面的差异。②生理周期变化。如女性还存在妊娠期、经期、更年期所致的体内激素水平的变化。③疾病的差异，如女性比较容易罹患心血管和中枢神经系统方面的疾病，对疼痛更加敏感。④社会活动方面的差异。如男性吸烟和饮酒的比例较高，而女性使用避孕药物、化妆品和滋补品的比例较高。这些差异均可能影响药物疗效。随着个体化用药和精准医学的兴起，一种给药方案不再适用所有的目标群体，而应根据一些关键影响因素将目标群体细分成不同的亚组，各亚组给予不同的治疗方案，从而在安全可靠的情况下，达到个体疗效最大化的目的。性别因素作为一项重要的影响因素，是新药开发过程中需要给予充分关注的方面。在大量的临床用药实践中体会到，由于女性群体的平均体重较男性群体低大约10～20kg，即使没有性别差异，按照相同剂量给药时，女性的药物浓度也会更高，出现不良事件的几率也较高。有资料显示，在美国撤市的10个药物中，女性出现心脏方面严重不良事件(尖端扭转型室性心动过速)的比例明显高于男性。在心血管药物、镇痛药、免疫抑制药、抗抑郁药等领域也存在明显的性别所致的疗效和不良反应方面的差异。有意思的是，在医疗器械的临床研究中，也出现了性别方面的差异，如心衰患者的心室辅助装置、用于心律失常的心脏起搏器、髋关节置换等，均出现了不良反应方面的性别差异，表现为女性患者的不良反应发生率更高。本文旨在初步了解目前已知的导致药物作用出现性别差异的因素、机理以及如何进行性别差异的分析等，为药物的上市、研究与评价、完善说明书、药物的个体化治疗提供支持。
1 对药物作用过程的认识
药物在体内经过药动学(pharmacokinetics，PK)和药效学(pharmac0dynamics，PD)过程后，出现治疗效应。PK过程涉及药物经过吸收或注射进入体内，经血液循环实现在体内的分布。当药物成分随着血流到达代谢器官和排泄器官时，这些器官对药物产生了代谢和排泄。PD过程涉及分布到作用部位处的药物与靶位(受体、酶)结合，产生药物一靶位的相互作用，带来信号传导等“受体后时间”变化，导致机体病理、生理方面发生改变。而药物在靶位之外的作用，常常与其不良反应有关。在判断药物是否出现性别差异时，需要从这个药物作用的全过程进行考虑，并尽可能了解其可能的机理，最大限度地分析性别差异所带来的影响。
2 性别差异
国际上，性别差异(gender difference)是一个广泛的术语，包括生物学方面的内在因素和社会、经济、环境方面的外在因素所致的差异，而不仅仅是在生物学方面所体现的性的差异(sex diference)。
2.1 内在因素
2.1.1 生理因素
从生理方面来看，与药物作用相关的性别差异体现在下列方面：①身高、体重和脂肪含量的差异。我国的统计数据显示，成年男性和女性的平均身高约分别为166和155O1TI，相差约10cm，达6%；成年男性和女性的平均体重分别约为65和55kg，相差10kg，达16%。身高和体重的差异可以导致器官大小比例的差异。另外，在脂肪含量方面，女性具有更高的单位脂肪含量值。②生存期差异。2010年我国的全国普查数据显示，90岁以上的老年人中，女性人数是男性的2倍。在所有人群中，男性和女性的死亡率分别是每千人6.3人和每千人4.8人。2014年世界卫生组织在(2014年世界卫生统计》中发布的有关我国人均寿命的数据显示，男性和女性的平均寿命分别为74岁和77岁。生存期的差异提示在疾病发生的机理方面可能存在性别差异。③肾脏清除率差异。肾清除率主要依赖于肾小球滤过，其大小与体重成一定的比例关系。因此，某种程度上，在’肾小球滤过率之间的性别差异可以归结于体重差异所致。④激素水平。女性在月经周期、孕期以及更年期后会伴随体内激素水平的变化。激素变化引起生理改变，从而影响药物的作用。如在月经周期中，雌二醇和孕激素水平的升高可导致水钠驻留增加，影响药物在体内的分布。⑤其他方面的差异。如大脑功能、心脏器官中的离子通道、能量和骨代谢、免疫响应等方面存在性别差异。
2.1.2 PK
目前已经知道，男女之间存在的生理差异会导致药物PK的变化。①吸收。女性的胃酸分泌通常较低，可能会增加弱碱性药物的吸收。女性的胃排空时间和药物在肠道内的驻留时间均较长，可导致药物的吸收增加。②分布。女性脂肪含量更高、体型较小以及器官血流的差异，会影响药物在体内的分布。另外，内源性雌激素的周期性变化，会导致仅l一酸性蛋白的改变，从而导致蛋白结合率的变化，该项指标也会影响药物在体内的分布。③代谢。肝药酶分为I相代谢酶和II相代谢酶，是许多药物的主要代谢酶。据文献报道，一些药物代谢酶存在性别差异。药物的主要代谢酶(如CYP3A4)存在性别差异，表现为女性的代谢清除率更高。需要注意的是，这些酶的活性存在很大的个体差异。④排泄。肾脏在体内是主要的排泄器官。男性和女性之间存在肾脏清除率方面的差异，但如果进行体重方面的校准，肾脏方面的性别差异就很小。
2.1.3 PD
目前已经知道在一些治疗领域存在着PD方面的性别差异，包括心血管、镇痛、抑郁症、免疫和免疫抑制等。①心血管药物。女性的静默心率较男性长3～4节。女性的心脏周期长度与月经周期有关，并且在经期时最长。女性的QTc间期较长且窦节恢复时间较短。最近的研究证实，女性更易发生药物诱发的长QT间期症状，药物诱发的尖端扭转型室性心动过速中，2/3为女性。另外，血管紧张素转移酶抑制剂、钙离子通道拮抗剂、上腺受体拮抗剂、内皮素-1拈抗剂、他汀类药物、抗血小板类药物等药物作用均存在不同程度的性别差异。②镇痛药物。研究显示，女性具有更低的疼痛阈值。在一般的手术镇痛中，即使不存在PK方面的差异且手术类型、体重、年龄均作了校正，但女性报道的疼痛强度更高，需要30%以上的吗啡才能达到同样的镇痛效果。③抗抑郁药物。流行病学研究显示，在抑郁的流行和表现方面存在相当大的性别差异，表现为女性患有抑郁症的比例是男性的2倍，且表现出较多的不典型和焦虑症状。这与社会活动中女性群体表现出更多的“多愁善感”现象相一致。在抗抑郁药物的临床试验中，某些抗抑郁药物在女性群体中更有效。④免疫抑制剂。在心脏移植方面，女性发生排异反应的比例更高。⑤其他。有文献报道，安慰剂效应也存在性别差异。
2.1.4 不良反应
与男性相比，女性出现药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)的比例高1.5—1.7倍。产生这一现象的原因不是十分清楚，可能与PK、免疫、激素水平的性别差异有关，也可能与女性的合并用药有关。女性出现严重不良事件(serious adverse event，SAE)的比例也较高。常见与女性相关的ADR有医源性QT延长、噻唑烷二酮诱导的骨折、医源性系统性红斑狼疮等。
2.2 外在因素
在社会活动中，性别差异还表现在饮酒、吸烟、保健品和化妆品使用等方面。据国内文献统计，在过量饮酒方面，男性是8.4%，女性为0.8%，差异非常明显；而在吸烟方面，男性为66.0%，女性为3.08%。吸烟和饮酒可能对CYP450酶有诱导作用，如果药物经过该CYP450酶代谢，则可导致其暴露量降低。另外，女性还存在使用口服避孕药物以及较多使用保健品的情况，存在额外的药物相互作用风险。
3 女性参加药物临床试验的情况
反应停事件对孕妇参加药物试验提出了警示。因担心试验药物对女性的生育和胎儿发育带来影响，在20世纪美国FDA立法中，限制育龄期女性参加药物临床试验，尤其是早期临床试验。由于上述原因，临床试验多入选较大比例的老年女性，缺少育龄期女性的信息。临床试验人群存在代表性不足的问题，影响了对药物在女性群体中作用的合理判断以及针对这些人群的药物开发。
针对女性在药物的早期临床研究中参加比例不高的问题，美国审计署(GAO)对90年代FDA批准的新药进行了调研，对女性患者参加药物临床试验的情况进行分析，并形成了GAO报告，上报给国会。该报告指出，FDA已经批准药物的临床试验中，60%的项目存在女性代表性不足的问题。另外，缺少对性别因素的分析资料，未考察药物对女性激素的影响。针对这种情况，FDA在90年代颁布了针对性别研究和评价的指南。指南强调的内容包括：在临床试验中，入选的患者应包括两性人群；对有效性和安全性数据进行性别分析；进行性别之间PK差异的评价；需要时，在女性中进行附加的研究；在育龄期妇女进行临床研究的注意事项等。除美国外，2000年前后，加拿大、日本、澳大利亚以及欧盟均制定了相应指南，要求在临床试验中包括女性群体。
目前，我国还没有单独的性别差异研究方面的法规要求。在我国颁布的生物统计技术指导原则和临床研究报告的结构和内容技术指导原则中，只是提到需要按照年龄、性别、疾病等列出各亚组的数据，没有专门针对性别进行统计分析的要求。在提交的统计分析报告中，往往没有针对性别差异方面的分析数据。
4 药物开发过程中对性别影响的考虑和研究策略
4.1 不同药物开发阶段的考虑
新药研究是循序渐进的，可以根据研究的进展，分阶段评估性别因素的影响。在体外研究中，使用的细胞株，其受体和酶的表达，有时会受到外来性激素的影响，需要关注。在非临床的动物实验阶段，往往使用来自同一遗传背景的动物进行试验。动物除了性别差异外，其他情况均非常类似，应对非临床实验研究数据进行分析，了解在研化合物在PD、毒理和PK方面是否可能存在性别差异。在进入临床阶段，无论是早期阶段、剂量探索阶段还是确证阶段，均可以将获得的结果进行性别差异的分析，确认性别对耐受性、PK、剂量、有效性和安全性方面的影响。在所进行的研究中，需要随时对这些差异进行汇总分析，确定是否需要针对性别制定区别化的给药方案或在说明书中加入特殊说明。
4.2 性别差异的评估方法
在统计分析过程中，性别差异的分析是一个总的统计分析报告中的一部分。一般需要在统计分析计划中做出规定。在进行性别差异分析时，需要注意样本量的大小。如果某一性别的样本量太小，可能会得出误导的结果。由于影响因素比较多，一般的统计分析只能区分出性别之间存在比较大的差异情况。另外，统计结果也无法说明造成性别差异的具体原因。如有效性方面的性别差异，可能是由于暴露量方面的差异所致，也可能是作用靶位方面的性别差异所致。
如前所述，造成两性对试验药物作用的响应差异可以由PK，PD和患者的病生理状态方面的差异所致。近年来，人们通过群体药动学(populationpharInac0kinetics，PPK)和PPK/PD模型来分析说明协变量的影响，其中也包括性别。有关PPK和PPK/PD的原理可参见文献。在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，可以利用稀疏采样点获得的稀疏数据，基于非线性混合效应原理，通过PPK，PPK/PD模型估算这些数据的群体典型值和变异，也可以进行个体结果预测。对包括性别在内的不同亚组给药剂量的合理性进行分析，达到个体化用药的目的。这种方法可以定量分析性别等因素的影响大小，也有助于找出性别差异的产生原因，确定是PK引起的，还是PD所致。
4.3 出现性别差异时的考虑
如果统计学结果显示，存在显著的性别差异，并不意味着也存在具有临床意义的性别差异。需要针对药物的作用特点和治疗窗的宽窄，做出合理的判断。只有具有临床意义的性别差异，才需要给予重点关注，包括给药方案的调整、说明书的完善。
性别差异的影响很复杂，而且往往和体重有关。如前所述，在出现有统计学意义的性别差异时，需要排除体重差异所致。如果经过体重校准后，性别差异已经变得很小，则所谓的性别差异是不存在的。在进行性别差异的分析时，还要注意入选的受试者的代表性是否足够。
已经完成的临床研究很少是专门针对性别影响进行的前瞻性研究，而且性别差异的结果也不是主要的研究终点。目前已知的许多具有性别差异的临床研究例子中，多数是基于事后分析和meta分析后获得的结果，其可靠性有限。
在FDA进行的内部项目中，调查了1995-2000年上市的300个新药。其中，72个新药通过具有性别差异的CYP3A4代谢；163个药物进行了PK方面的性别分析；11个药物在男女之间存在40%以上的PK差异，在说明书中对PK的性别差异进行了阐述，但并未提出需根据性别调整给药剂量的建议。一个体现性别差异给药方案的例子是治疗失眠的药物唑吡坦(zolpidem)。2013年，FDA基于仿真研究结果，将女性的一次给药剂量由10mg降为5mg，以减少药物的不良反应；男性调整为5或10mg。唑吡坦最早上市时的给药剂量均为10mg。
4.4 鼓励女性群体参加临床试验
因担心药物对生育能力的可能影响，各国对临床试验中人选过多女性受试者持谨慎态度，尤其是在早期临床试验中，存在女性参与不足的问题。而对怀孕的妇女，在伦理上被划为弱势群体，被严格限制进入临床试验。女性参与不足，会影响对性别差异影响的判断，无法了解女性的内源性和外源性激素的变化与药物疗效和安全性之问是否相互影响，也无法将药物合理地应用到这些群体。另外，如果研究中人选的人群和药物未来的目标适应证人群不一样，也会影响对药物的安全性和有效性的合理评价。我国目前制定的新的人体生物等效性研究指导原则，已经将受试者人群由单一性别人群调整为18岁以上的男性和女性受试者。入选受试者的情况要求与所研究药物上市时的使用人群情况类似。这样的研究结果更符合临床实际，有益于指导临床用药。
5 小结
药物的疗效、安全性存在一定的性别差异。性别差异是导致药物效应出现个体差异的原因之一。在已批准上市的药物中，由于研究数据有限，且没有进行统计分析，药品说明书中大多缺少性别差异信息的描述，没有是否需要根据性别调整临床用药方案的内容。目前，临床医学已经进入精准治疗的时代，对于患有同一疾病的不同个体，选择更有针对性的治疗药物、剂量，旨在达到更为满意的治疗目标。为指导不同性别患者的临床用药，确定精准的治疗方案，在药物研发阶段，就需要对药物是否存在性别差异进行研究、分析和评价。在评价性别差异时，需要从PK，PD和疾病状态等几个方面进行考虑，也要考虑不同性别的体重或器官功能方面的差异以及药物的安全窗，从而合理判断性别差异对药物疗效、安全性的影响，以便针对不同性别选择合理的药物剂量，保证药物疗效，减少药物不良反应。
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