Oncotarget：小分子“化合物H”诱导抗衰老基因Klotho的表达！
Klotho基因是根据传说中掌握人生命线的希腊女神命名的，它与哺乳动物的抗衰老作用相关。Kl基因的产物即Kl蛋白能增强细胞对氧化胁迫的抗性，从而起到延长寿命的作用。此外，越来越多的证据表明Kl表达的增加可能对年龄相关疾病如动脉硬化和糖尿病的治疗有益。因此，Kl蛋白可能对开发抗衰老药物有潜在的作用，诱导Kl可能是老年相关疾病发病的有效治疗策略。
Kl表达水平随着老化而成比例地下降，但是减少的分子机制在很大程度上是未知的，在老龄的恒河猴中发现Kl CpG岛上DNA甲基化的增加。有研究报道了几种转录因子和小分子能够作为Kl诱导物，维生素D受体（VDR），Egr1（早期生长反应蛋白1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是klotho转录的转录因子，Klotho表达可以由雷帕霉素，25-OH维生素D和他汀类抑制剂HMG-CoA还原酶诱导。
为了寻找KL诱导的分子机制，研究人员研究了结合Kl基因的启动子/增强子序列的小分子和转录因子。发现了用小分子"化合物H"（ N-(2-chlorophenyl)-1H-indole-3-caboxamide）诱导Kl表达的新型分子机制。化合物H通过Kl基因的CpG岛中的去甲基化增加了Kl的表达，并且去甲基化是通过激活去甲基化酶而不是抑制甲基化酶来实现的。由于去甲基化，化合物H增强转录因子Pax4和Kid3与Kl基因启动子的结合，Pax4和Kid3分别调节Kl启动子活性的阳性和阴性。
研究结果表明，去甲基化是介导化合物H诱导的Kl表达的重要分子机制，有必要进一步的调查以确定化合物H是否将体内的Kl基因脱甲基化，以及Kl是否可以作为抑制或延缓年龄相关疾病发病的治疗剂。
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