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成人糖皮质激素性骨质疏松症的预防和治疗：比利时骨骼俱乐部共识推荐

泰然健康网
2024-12-16 08:18

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糖皮质激素是有效的免疫调节药物，用于治疗许多炎症性疾病以及移植受者。然而，医源性和内源性糖皮质激素过量也与多种副作用相关，包括骨质疏松和骨折风险增加。糖皮质激素诱发的骨质疏松症（Glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）是成人骨质疏松症的常见继发原因。尽管有明确的证据和预防 GIOP 的国际指南，但治疗方面仍然存在很大差距。在这篇文章中，比利时骨骼俱乐部 (Belgian Bone Club，BBC) 更新了其 2006 年预防和治疗成人 GIOP 的共识建议。

GIOP 的病理生理学是多因素的。 BBC 强烈建议采取非药物措施，包括体育锻炼、所有有骨质疏松症风险的成年人应戒烟并避免酗酒。糖皮质激素与肠道钙吸收受损有关；因此BBC强烈建议摄入足够的钙并避免维生素D缺乏。

我们建议评估骨折风险，考虑年龄、性别、绝经状况、骨折史、糖皮质激素剂量、其他临床风险因素和骨矿物质密度。安慰剂对照随机对照试验已证明阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、地诺塞麦和特立帕肽在 GIOP 中的疗效。

我们建议在开始糖皮质激素一年后通过双能 X 射线吸收测定法 (DXA) 进行监测并进行椎体骨折识别。DXA 监测期间可能会考虑骨小梁评分。对于接受长期（≥ 3 年）抗骨吸收治疗的糖皮质激素使用者，在进行 DXA 成像时，可以考虑进行扩展股骨扫描。可考虑使用骨转换标志物来监测 GIOP 中抗吸收或骨合成代谢药物的治疗情况。尽管实体器官和造血干细胞移植引起的骨质疏松症的病理生理学超出了 GIOP 的范围，但 BBC 建议对这些患者采取类似的评估、预防、治疗和随访原则。迫切需要努力缩小 GIOP 的治疗差距，并将现有有效的骨折预防策略应用到初级、二级和三级护理的临床实践中。

1 前言

糖皮质激素是一组内源性激素和/或药物，主要通过糖皮质激素受体发挥抗炎、免疫抑制、抗增殖和血管收缩作用。糖皮质激素广泛用于治疗急性和慢性炎症、淋巴增殖性疾病、减轻化疗或放疗的副作用以及预防器官移植的排斥反应。糖皮质激素也长期用作肾上腺功能不全患者的替代疗法。

大约 1% 的成年人长期使用糖皮质激素，尤其是老年人。在大型观察性研究中，约 3% 的绝经后女性和老年男性目前正在服用口服糖皮质激素。

慢性糖皮质激素过量会增加不良反应的风险，包括早期和进行性骨质流失，导致骨质疏松症和骨折风险增加。这也适用于库欣综合征患者的内源性或医源性皮质醇增多症，这些患者的副作用可能在治愈性治疗或减少剂量后分别得到恢复。

糖皮质激素诱发的骨质疏松症（GIOP）是继发性骨质疏松症最常见的药物诱发原因。开始使用糖皮质激素的患者会出现一个快速的骨质流失阶段（第一年腰椎骨矿物质密度 [BMD] 下降 6-12%），随后出现缓慢但持续的下降。这种骨质流失在骨小梁丰富的骨骼区域最为明显，例如腰椎。尽管椎骨骨折是 GIOP 的特别特征（高剂量糖皮质激素使用者的风险高出5倍），但非椎骨和髋部骨折的风险也分别增加了约 65% 和约 130% 。糖皮质激素起始剂的椎体骨折的年发生率约为 5%，非椎体骨折的年发生率约为 2.5%，而长期使用者中两种类型骨折的风险每年约为 3% 。这些发现表明糖皮质激素引发剂面临着即将发生椎骨骨折的风险。尽管 GIOP 的经济负担可能很大，但其特征仍然不明确。

开始糖皮质激素治疗后（前3到6个月内）早期骨折风险就会增加，通常甚至在 BMD 明显下降之前就增加。当停止使用糖皮质激素时，BMD 可能会恢复到基线水平，而骨折风险会在约 1 年后下降。停用糖皮质激素后，BMD 可能仅部分恢复，具体取决于基础疾病或女性绝经状态等。GIOP 骨折发生的 BMD 高于绝经后骨质疏松症。虽然一些研究表明（当前）每日糖皮质激素剂量是骨折风险的主要决定因素，其他人认为高累积剂量（＞1 g 泼尼松龙当量）是一个独立的危险因素。长期使用糖皮质激素的人，骨折发生率高达 30-50%。同样，在内源性库欣综合征中，皮质醇增多症的持续时间和严重程度与骨质疏松症的严重程度和骨折风险相关。

GIOP 的病理生理学很复杂，既包括对骨细胞（成骨细胞、破骨细胞和骨细胞）的直接影响，也包括通过抑制生长轴和促性腺轴、减少肠钙吸收以及糖皮质激素诱发的肌病和白内障等间接影响，从而增加了风险瀑布。糖皮质激素部分通过抑制 Wnt 激动剂 ( 18 ) 和上调 Wnt 信号抑制剂（如硬化蛋白和 Dkk1）促进破骨细胞生成和破骨细胞存活、刺激脂肪生成、抑制成骨细胞生成并诱导成骨细胞和骨细胞凋亡。这不仅会导致骨量减少，还可能影响未矿化的骨基质，这可能部分解释了它们与 BMD 无关的效应。最近的临床前研究还表明，糖皮质激素过量还会扰乱肠道微生物群糖皮质激素的内源性生物节律，这可能会对骨骼产生有害影响。

糖皮质激素用于治疗炎症或其他本身易导致骨质疏松症的病症。因此，糖皮质激素使用者的骨折风险可能是药物引起的，也可能与潜在疾病有关，或两者兼而有之。例如，在类风湿性关节炎 (RA) 中，需要糖皮质激素的患者的脊柱和髋部 BMD 略低于非糖皮质激素使用者。大约三分之一接受糖皮质激素治疗的 RA 患者具有骨质疏松 BMD T 评分，他们的椎骨骨折发生率为 6-20%。尽管如此，在早期和活动性 RA 患者中，随机对照试验 (RCT) 的荟萃分析显示，24 个月内糖皮质激素使用者和安慰剂使用者之间的 BMD 没有显著差异，这表明对炎症的积极作用可能抵消糖皮质激素对骨骼的直接不利影响。累积的糖皮质激素暴露也会导致系统性红斑狼疮和银屑病关节炎的骨质疏松症。炎症性肠病 (IBD) 本身与骨密度较低相关，但 IBD 患者使用糖皮质激素与椎骨骨折风险增加相关以及老年 IBD 患者的髋部骨折。荟萃分析表明，双磷酸盐可以预防风湿性疾病和 IBD 患者的骨质流失和椎骨骨折，但其他慢性炎症性疾病的证据仍然较为有限。

全身暴露剂量和糖皮质激素治疗持续时间，以及年龄、低体重指数（BMI）、基础疾病和低 BMD 都是糖皮质激素诱发骨折的危险因素。传统的临床危险因素，例如既往骨折、骨折家族史、吸烟、饮酒和频繁跌倒，独立地导致服用糖皮质激素的人发生骨折风险。糖皮质激素使用时间越长、剂量越高，骨折的风险就越高。然而，即使长期糖皮质激素剂量＜ 5 mg 泼尼松龙当量/天也会导致骨质流失和骨折。重复使用糖皮质激素还会导致患有哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD) 的老年人出现相当大的累积暴露，从而导致这些情况下骨质疏松和椎骨骨折的风险增加。

儿童暴露于糖皮质激素可能会损害峰值骨量并增加晚年骨折的风险，尽管儿科 GIOP 不在本综述的范围内。儿童和年轻人的骨质疏松症已在其他地方进行过综述。

这项工作的目的是在我们之前的指南的基础上，为成人 GIOP 的预防和治疗提供最新的循证建议。自 2006 年我们上次推荐以来，许多相关研究已经发表，并且新的治疗方法已经可用（唑来膦酸、特立帕肽、狄诺塞麦），而其他建议涵盖了比利时不再推荐或不再可用的药物（例如降钙素、依替膦酸）。目标受众是照顾有 GIOP 风险的成年人的卫生专业人员，特别是在比利时（尽管其他国家的从业者也可能对我们的工作感兴趣）。值得注意的是，虽然一些监管机构区分了 GIOP 的预防和（已确定的）GIOP 的治疗，但我们不会保留这种区别并互换使用这两个术语，因为我们认为这种区别可能有些武断，在临床实践中没有用处。

2 材料和方法

为了获得最佳的可用证据，作者从 2005 年（我们之前的共识建议撰写时）到 2022 年 3 月 31 日检索了 PubMed ，以查找 RCT 或观察性人类研究的现有系统评价和荟萃分析，以便为所有不同的研究提供信息。GIOP预防和治疗的各个方面。如果有多个荟萃分析可用，我们优先考虑网络荟萃分析和包含最新研究的荟萃分析。然而，初步检索表明，缺乏最新的荟萃分析当无法获得最近的荟萃分析时，我们也会考虑 2005 年之前的证据，并根据研究问题搜索已发表的 RCT 或相关的人类观察研究。

纳入标准根据 PICOS ( 44 )定义：人群、干预措施、比较器、结果和研究类型。该人群被定义为接受糖皮质激素治疗的成年人。每个指南子主题（例如钙和/或维生素 D、监测、运动等）均被视为一项干预措施。比利时没有的干预措施（例如药物）、儿童研究或专门针对不同人群（例如亚洲国家）的荟萃分析被排除在外。允许使用安慰剂、开放标签或主动对照比较剂。优先考虑骨折结果和跌倒，但如果没有，骨密度和生化参数也包括在内。

我们搜索的关键词包括“糖皮质激素”、“类固醇诱导的”或“皮质类固醇”、“骨质疏松症”、“骨折”或（“骨”和“密度”），以及与本共识文件的每个子主题相关的关键词。我们还检索了其他科学协会的指南，并从参考文献列表中提取了相关的系统评价、荟萃分析、随机对照试验或观察性研究。最后，每位作者都被允许提供额外的参考文献。

我们使用简化的 GRADE 系统来表明建议的强度和支持证据的质量（表 1）。

表1 简化的 GRADE 方法

比利时骨骼俱乐部 (BBC) 是一个多学科国家科学协会，成立于 1987 年，致力于促进对一般骨骼疾病，特别是骨质疏松症的了解。

3 结果

这项工作确定并包含了 150 多项系统评价和荟萃分析。根据高质量（2 项建议）、中等质量（7 项建议）或低质量（11 项建议）的证据，制定了 10 项强建议和 10 项弱建议。表2总结了本次综述的不同子主题及其相应的建议（以及建议的强度和基础证据的质量评估），并在下面进行了更详细的讨论。

3.1 适当使用糖皮质激素

●建议1：为预防长期使用糖皮质激素引起的GIOP和其他并发症，我们建议在最短时间内使用最低有效剂量（强烈推荐，高质量证据）。

随机对照试验和大型观察性研究的荟萃分析一致表明，过量糖皮质激素与骨折、BMD 下降和骨转换增加之间的关系具有剂量和时间依赖性，而逐渐减少或停止糖皮质激素可降低这些风险。此外，短期服用高剂量糖皮质激素比长期服用高剂量糖皮质激素可能会降低骨折风险。例如，对于慢性阻塞性肺病（COPD），由于相似的有效性和较少累积毒性的可能性，目前较短的糖皮质激素冲击治疗比长疗程更受欢迎。糖皮质激素管理一般涉及在尽可能短的时间内开出最低有效剂量。

延长使用高剂量糖皮质激素仍然是许多情况下治疗的基石，如风湿关节炎、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎或免疫治疗溶血性贫血、血小板减少症等。其中一些患者被认为是糖皮质激素依赖性的，但在长期随访后仍可逐渐减量。其他如三级肾上腺皮质功能不全者，这也可能易于缓慢停用糖皮质激素。在杜氏肌营养不良等一些进行性病症中，糖皮质激素是标准治疗方法，尽管它们会导致这些年轻患者的高骨折负担。尽管在这些情况下需要长期使用糖皮质激素，但对 GIOP 预防的关注仍然很少，特别是在免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血或淋巴瘤等血液系统疾病中。

有令人放心的证据表明，长期低剂量氢化可的松替代疗法治疗阿狄森氏病是安全的。然而，肾上腺功能不全患者的糖皮质激素剂量通常高于生理范围，在这种情况下骨折率似乎会增加。使用泼尼松、泼尼松龙或地塞米松而不是氢化可的松或较高剂量的氢化可的松与较低的 BMD 相关，尽管现有证据很少且不均匀。还有低质量证据表明原发性醛固酮增多症可能会增加 GIOP 的风险。

●建议2：当可能同样有效时，我们建议局部给予糖皮质激素而不是全身给予（强烈建议，中等质量证据）。

对于皮肤病、呼吸系统疾病（鼻内或吸入皮质类固醇）、急性非感染性单关节炎（关节内注射）或 IBD（缓释口服制剂），局部糖皮质激素治疗仍然是一种未充分利用但可行的策略。尽管如此，所有这些途径中仍然存在一些全身性糖皮质激素暴露，这与慢性使用者（主要是高剂量）不可忽视的GIOP风险有关 ( 62 – 64 )。

全身性糖皮质激素会增加哮喘引起的 GIOP 和骨折的风险，而高剂量吸入性皮质类固醇的效果仍然不明确 ( 24 ) ( 65 , 66 )。在慢性阻塞性肺病中，随机对照试验和观察性研究的荟萃分析表明，吸入皮质类固醇与骨折风险显著但适度的剂量依赖性增加相关( 67 )，尽管单独的随机对照试验对骨密度没有明显影响( 68 )。硬膜外注射导致的高剂量累积皮质类固醇暴露与骨密度降低和椎骨骨折风险增加相关，特别是对于未同时接受抗骨质疏松药物治疗的绝经后妇女（69））。在早期活动性 RA 中，一项随机对照试验表明，关节内注射糖皮质激素与骨质流失有关，而阿仑膦酸钠可以预防骨质流失（70）。在一项随机对照试验中，未接受糖皮质激素治疗的克罗恩病患者口服布地奈德（可作为延迟释放制剂，具有广泛的首过肝代谢）显示出比泼尼松龙更少的骨质流失（71）。然而，这可能与较低的疗效有关（72），并且布地奈德显示出原发性胆汁性肝硬化患者骨质流失的一些证据（73）。最近的一项全国性回顾性队列研究表明，外用强效皮质类固醇也会略微增加骨质疏松性骨折的风险（64），但这种风险是否低于口服糖皮质激素仍不清楚。然而，对于其他给药途径，GIOP 的风险仍然不明确 ( 74 )。局部给药可能会带来局部副作用的风险，例如在注射无菌破坏的情况下出现关节感染。因此，需要根据每个特定患者的需求和偏好，仔细平衡局部用药与全身糖皮质激素用药的益处和风险。

●建议3：我们建议尽早考虑同样安全有效的糖皮质激素节约替代方案（弱推荐，低质量证据）。

糖皮质激素节约疗法在器官移植 ( 75 ) 、银屑病、炎症性肠病和风湿病中越来越受欢迎。然而，总的来说，仍然缺乏糖皮质激素节约疗法可降低这些患者骨折风险的高质量证据（76）。在 RA 患者的荟萃分析中，与安慰剂相比，肿瘤坏死因子抑制剂对髋部和脊柱 BMD 没有显著影响，而与安慰剂相比，糖皮质激素会损害脊柱 BMD ( 26 )。然而，直接比较仍然缺失。

替代免疫抑制剂也有副作用，而且应用 GIOP 预防或治疗通常比仅仅因为骨质疏松风险而改用生物制剂更容易、更有证据依据且更便宜。环孢素和他克莫司也与骨质流失有关，而硫唑嘌呤和麦考酚酸则不然 ( 20 )。甲氨蝶呤很少与骨病相关，主要是剂量过量或由于药物相互作用所致 ( 77 )。虽然哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 通路在骨代谢中发挥着重要作用，但 mTOR 抑制剂对骨质疏松或骨折风险的临床效果仍知之甚少 ( 20 )。

●建议4：我们建议各级政策制定者、科学协会和护理组织优先实施缩小GIOP 治疗差距的策略（弱建议，低质量证据）。

尽管 GIOP 很常见且有严重的并发症，并且存在明确的指南和基于证据的骨折复位策略，但 GIOP 的诊断和治疗不足仍然存在（78）。对观察性研究的系统回顾表明，＜ 40% 的长期糖皮质激素使用者接受了 BMD 测试或骨质疏松药物治疗 ( 79 )。尽管自引入双磷酸盐以来，在 GIOP 中的使用有所增加，但几乎没有证据表明随着时间的推移，GIOP 的预防有所改善 ( 80 )。尽管有强有力的证据表明 GIOP 存在治疗差距，但由于缺乏已证明有效缩小差距的策略，该建议的强度被判定为“弱”。

一项随机对照试验表明，药剂师的反馈并没有增加用于预防 GIOP 的双磷酸盐的摄入量。尽管在男性和 70 岁以上患者亚组中观察到了有益效果，但这些人群的处方率仍然仅从对照组的 5% 增加到干预组的 13% ( 81 )。药剂师主导的干预措施的类似随机对照试验证实了积极的趋势，但剩余的治疗差距非常大 ( 82 , 83 )。尽管如此，基于系统和电子病历的干预措施（84）可能比单独对患者或提供者进行教育（85）更成功。一些研究报告称，在采取多学科质量改进举措后，对 GIOP 指南的遵守情况有所改善 ( 86 , 87 )。然而，另一项基于网络的质量改进计划的试验没有发现显著效果（88）。一项系统评价发现，GIOP 护理质量改善干预措施没有产生显著的变化，总体依从性仍然很低 ( 85 )。

值得注意的是，如果实施多方面干预措施能够成功促进大部分高危患者对非双磷酸盐的吸收，那么改善 GIOP 预防可能具有成本效益（89）。骨折预防的障碍包括治疗费用、诊断时间和费用、对药物副作用的担忧以及对进行 GIOP 预防的责任缺乏明确性（90）。我们相信预防 GIOP 是每位开糖皮质激素处方医生的责任。然而，如有疑问，鼓励向骨质疏松症专家寻求建议或转介给骨质疏松症专家。

3.2 非药物管理

●建议5：我们建议对所有接受糖皮质激素治疗的患者进行有关骨质疏松和骨折风险以及避免这些风险的策略的教育（强烈建议，低质量证据）。

根据 BBC 关于绝经后骨质疏松症的指南 ( 44 )，我们强烈建议患者教育，因为从患者的角度来看可能是有益的，尽管没有直接的支持证据。特别建议长期（≥ 3 个月）糖皮质激素使用者对 GIOP 进行讨论，同时可以为骨折风险较低的短期（＜ 3 个月）、低剂量（＜ 5 毫克/天）使用者提供保证。如果患者有证据表明接受糖皮质激素治疗，并且系统评估了 GIOP 的风险并进行了适当的治疗，那么他们可以放心，骨质疏松症通常不是糖皮质激素治疗的禁忌症。

●建议 6：我们建议健康饮食、定期锻炼、将体重保持在推荐范围内、戒烟和防止酗酒作为所有成年人的重要生活方式措施，更不用说接受糖皮质激素治疗的患者（强烈推荐，低质量）证据）。

●建议7：我们建议对老年糖皮质激素使用者进行跌倒风险评估，并实施循证策略来降低高风险人群的跌倒风险（弱推荐，低质量证据）。

我们之前的 GIOP 指南建议应考虑非药物治疗（主要是营养和运动）（43）。十五年后，大多数国际 GIOP 指南仍然推荐生活方式作为重要的一般管理策略，尽管缺乏证据 ( 91 )。

糖皮质激素过量不仅会对骨骼产生有害影响，还会对肌肉、软骨和脂肪量产生有害影响，所有这些都可以通过健康饮食和定期体育锻炼来缓解。然而，应该强调的是，仅可获得间接证据，基于绝经后骨质疏松症的数据或来自 GIOP 质量和数量有限的临床前或临床研究。尽管如此，健康的生活方式对健康和生活质量还有许多其他有益的影响。在体育锻炼方面，重点应放在根据每位患者的需求和能力量身定制的身体平衡、冲击训练以及力量和阻力训练上，正如 BBC 绝经后骨质疏松症指南所建议的那样（44 ）。

糖皮质激素也可能增加跌倒的风险。Van Staa等人在中位年龄 60 岁的人群中。据报道，在使用糖皮质激素的前 3 个月内，跌倒发生率从每 100 人年 1.6 例增加至 2.8 例，并在停药后迅速降至基线 ( 8 )。然而，关于糖皮质激素使用者预防跌倒的临床试验仍然缺乏。我们建议对 65 岁及以上的成年人进行跌倒风险筛查，尽管这是基于专家意见。即使对于中年成年人，非常高的糖皮质激素剂量也可能导致显著的肌肉萎缩和跌倒的风险。

建议进行简单的评估来筛查 GIOP 患者的肌肉无力和/或跌倒风险。其中包括识别跌倒的临床风险因素，例如前一年的跌倒史、活动受限、视力障碍、神经肌肉疾病、高龄、多药治疗和肌少症。跌倒风险的临床评估包括观察步态和活动能力，或更正式的实际测试，例如坐站测试、四阶段平衡测试、计时起立和行走测试、步态速度、平衡和步态的 Tinetti 评估等。多因素和运动干预在降低一般老年人跌倒风险方面显示出最大的希望（92）。

●建议8：鉴于缺乏证据支持症状或功能获益，以及可能出现并发症的风险，我们建议不要对合并椎体压缩性骨折的GIOP 患者进行常规椎体成形术或后凸成形术（强烈推荐，中等质量证据）。

考虑到 GIOP 中椎体压缩性骨折的频率，值得注意的是，Cochrane 系统评价发现了高到中等质量的证据，表明与假手术相比，椎体成形术在常规实践中在疼痛、残疾或生活质量方面没有显著的益处（93、94 ）。此外，一项系统评价发现，骨密度低的患者以及糖皮质激素使用者在椎体成形术后发生椎体再骨折的风险增加（比值比 2.632；95% CI 1.399 至 4.950）（95）。尽管如此，椎骨骨折的患者，特别是后移位的患者，应该接受有关脊髓受压症状的教育和监测，并考虑进行手术转诊。然而，对于难以接受最佳镇痛的特殊疼痛的个体患者，可以考虑转诊至骨科专家，以讨论缓解疼痛与镇痛方面的潜在益处、并发症的风险（包括额外的椎骨骨折）。

3.3 实验室评价

●建议9：我们建议对所有糖皮质激素使用者（最好在开始糖皮质激素治疗之前）进行骨质疏松症的其他继发原因的基本生化评估，无论其骨折风险如何（弱推荐，低质量证据）。

我们建议甚至在开始使用糖皮质激素之前进行基本的生化评估，以便为骨质疏松症治疗提供信息并确定骨质疏松症可能的其他继发原因。表 3 ( 96 )列出了建议的基本和可选的附加实验室测试。建议的实验室检查与绝经后骨质疏松症相似（44）。只有观察性研究文献报告了生化测试以确定骨质疏松症次要原因的情况（44）。特别是在 GIOP 中，我们的文献检索中似乎也缺乏这些研究。额外的测试来识别或指导糖皮质激素其他副作用的管理（例如空腹血糖、血红蛋白 A1c、血脂检测等）可以同时考虑。

表3

表 3 评估糖皮质激素引起的骨质疏松症推荐的实验室测试

目前可用的循环生物标志物不能用于区分原发性和继发性骨质疏松症，特别是诊断 GIOP。然而，血清生物标志物可能对骨质疏松症治疗监测有用（44）。目前，两种骨转换标记物 (BTM) 是治疗骨质疏松症的首选，即骨形成标记物 I 型前胶原 N-前肽 (PINP) 和骨吸收标记物胶原 C 端交联端肽 (β-CTX)治疗监测（ 97、98 ）。骨形成标记物（例如P1NP 或骨特异性碱性磷酸酶）和骨吸收标记物（例如 β-CTX 或 TRAP-5b）可根据要求开具处方。然而，由于分析前（昼夜节律、食物摄入的影响）和分析因素（缺乏标准化），它们的解释相当困难。血样最好在早晨空腹状态下采集（尤其是 β-CTX）。对于肾功能不全的患者，骨特异性碱性磷酸酶、P1NP 或 TRAP-5b 应优先于总 P1NP 或 β-CTX。由于 β-CTX 检测缺乏标准化，我们建议患者应在同一实验室进行随访，并且进行骨转换测量的实验室应提及其结果方案中使用的方法（99 , 100 )。值得注意的是，BTM 浓度会增加，并可能在骨折后一年内保持较高水平。此外，BTM 不仅可能受到糖皮质激素起始的影响，而且还受到潜在疾病的影响 ( 101 )。

生物标志物在研究中非常有用，有助于了解 GIOP 骨质流失的机制，并且它们在临床试验中经常使用。GIOP 中研究最多的 BTM 是骨钙素。健康志愿者开始使用糖皮质激素后，骨形成标志物骨钙素和PINP均迅速下降( 102 , 103 )，且剂量越大，下降幅度越大( 104 )。另一方面，年轻健康志愿者的骨吸收标志物（如尿 N 端交联 1 型胶原蛋白端肽）略有增加（101 , 104），表明骨形成（减少）和骨吸收（增加）之间存在分离。在绝经后女性中，在实验性低剂量糖皮质激素给药后，骨吸收标志物可能会早期减少，这可能是由于对骨形成减少的显著影响（105）。有趣的是，停用糖皮质激素后，骨钙素浓度恢复至基线水平。停用糖皮质激素的长期使用者似乎也是这种情况。

3.4 骨折风险评估和治疗资格

●建议10：我们建议使用临床危险因素、椎体骨折评估和DXA 进行骨折风险评估，以指导GIOP 的治疗决策（强烈推荐，中等质量证据）。

GIOP 的骨折风险与临床危险因素相关，包括高龄、性别、既往骨折、低BMI 、糖皮质激素治疗的剂量和持续时间、跌倒史以及其他传统危险因素 ( 3,9,12,36 )。GIOP 的绝对骨折发生率在年龄较大时较高，而糖皮质激素引起的相对增加可能随着年龄的增长而变小 ( 3 )。对于相同的骨密度，男性和女性之间糖皮质激素诱发的相对骨折风险没有显著差异（3）。GIOP 治疗的成本效益随着个体糖皮质激素使用者骨折风险的增加而提高（106 , 107）。预防或治疗 GIOP 药物的随机对照试验通常根据 DXA T 评分、既往骨折史或两者来选择参与者。由于 GIOP 与相同年龄和 BMD 的绝经后骨质疏松症相比，骨折风险更大，因此 GIOP 治疗的 T 分数截止值较高是有道理的 ( 3 )。

BBC 关于绝经后骨质疏松症的指南建议使用 FRAX ®或 Garvan 等计算器进行骨折风险评估 ( 44 )。FRAX ®是比利时最常用的工具，因为DXA 报销时必须计算骨密度测定时的FRAX ®分数。先前或当前（/预期）暴露于 ≥ 5 mg 泼尼松龙/天（或等效物）达 3 个月或更长时间是 FRAX ® ( 3 ) 中与 BMD 无关的骨折危险因素，而糖皮质激素不包含在 Garvan 列线图中。

FRAX ®和许多其他算法缺乏为 40 岁以下患者提供估计的能力，而许多糖皮质激素使用者都这么年轻。然而，40 岁以下糖皮质激素使用者的骨折发生率非常低 ( 9 )，并且该年龄以下的治疗在短时间内不太可能具有成本效益 ( 106 )。FRAX ®的另一个限制是全身性糖皮质激素的使用作为二分风险因素（是/否）输入，假设风险为平均水平。不考虑当前剂量和累积剂量（例如来自间歇性疗程的剂量）。在某些假设下，调整常规 FRAX ®的公式根据糖皮质激素剂量对髋部和主要骨质疏松性骨折概率的估计已发表（表 4）（108）。尽管如此，临床判断仍应假设糖皮质激素剂量非常高，即使给药时间＜ 3 个月（109）。值得注意的是，国家 FRAX ®模型可能需要重新校准，正如最近一项基于比利时人口的大型研究所示 ( 110 , 111 )。

表4

表 4根据糖皮质激素剂量按年龄对 10 年髋部骨折或严重骨质疏松性骨折的概率进行百分比调整的简化算法

美国风湿病学会 (ACR) 指南以及国际骨质疏松基金会 (IOF)/欧洲钙化组织协会 (ECTS) GIOP 指南均建议在糖皮质激素治疗开始时进行基线 DXA，以更好地区分高风险与低风险。风险患者 ( 91 , 96 )。DXA（或脊柱 X 光检查）时的椎骨骨折评估 (VFA) 可以识别常见的椎骨骨折，这会极大地影响骨折风险和治疗建议。BBC 建议，可用于调整 FRAX ®评分的骨小梁评分 (TBS) 可用于微调基线，尤其是后续骨折风险评估（参见下文第 3.7 节）（112）。

在比利时，肠外骨质疏松症药物通常仅适用于既往患有放射学椎体骨折、髋部骨折或腰椎或髋部 DXA T 评分＜ -2.5 的患者。因此，DXA 和脊柱 X 射线检查不仅可用于骨折风险评估，还可用于报销目的，以减少患者的自付费用。然而，不应为了获得骨密度测定而延迟药物治疗（例如口服双膦酸盐）的开始（ 113）。此外，对于既往有椎骨或髋部骨折的患者，可能不需要获得 DXA，因为无论如何他们通常都有资格获得治疗和报销。

鉴于 GIOP 的骨折风险在 DXA 观察到任何变化之前就已增加，因此显然需要其他方法来改进 GIOP 的骨折风险评估。高分辨率定量计算机断层扫描 ( 114 – 118 ) 或参考点压痕 ( 119 ) 可能比 DXA 更敏感地检测某些骨质量的下降，尽管仅提供原理研究证明 ( 120 )。

●建议 11：我们建议绝经后女性和年龄＞ 40 岁的男性或女性骨折风险极高（既往椎骨或髋部骨折，T 分数 ≤ -2.5）以及骨折风险高（ FRAX ®评分增加、T 评分≤-1.5 或使用≥ 7.5 毫克泼尼松龙当量/天）（强烈推荐，中等质量证据）。

●建议12：我们建议对骨折风险高至极高的绝经前女性或年龄＜ 40 岁的男性考虑早期GIOP 预防（弱推荐，低质量证据）。

由于骨折风险在开始糖皮质激素治疗后不久就会增加，因此大多数指南强调对符合条件的患者尽早开始使用骨保留药物。一般来说，由于 2.5-7.5 mg 泼尼松龙剂量范围内的泼尼松龙与 3 个月内骨折风险增加相关（8 , 9) ，对于所有接受或暴露于此类糖皮质激素剂量的患者，均可以考虑预防 GIOP。然而，与普通人群和其他临床人群一样，骨折风险最高的患者最有可能从非药物和药物骨折预防中受益（需要治疗的人数最少）。同样，GIOP 预防的成本效益对干预成本、支付意愿和骨折危险因素（如年龄较大、骨密度较低、糖皮质激素剂量较高和既往骨折次数）敏感 ( 106 , 107 ) ( 121 – 124）。因此，尽管我们预测骨折风险的准确性有限，但大多数指南建议对估计骨折风险低、高或极高的患者采用不同的治疗策略（91）。骨折风险通常在不同的 GIOP 指南中根据 DXA T 分数、FRAX ®分数或两者进行分类 ( 125 )。

IOF-ECTS GIOP 工作组建议考虑将 10 年骨折风险估计为 20% 作为干预阈值 ( 96 )。从实践的角度来看，这意味着几乎所有≥ 70 岁接受糖皮质激素治疗的患者和/或既往或曾发生脆性骨折，以及所有≥ 50 岁的绝经后女性和男性均接受高剂量糖皮质激素（≥ 7.5 mg）泼尼松龙/天）或 T 分数 ≤ -1.5 将被视为符合治疗资格（表 5）（96）。这或多或少与成本效益阈值一致，假设药物对 GIOP 的疗效与对绝经后骨质疏松症的疗效相似（123）。该框架提出了基于特定国家模型的定制建议。不幸的是，比利时没有官方的支付意愿门槛。我们最近关于绝经后骨质疏松症的国家指南建议，对于年龄＜70岁的个体，10年骨质疏松性骨折风险的治疗阈值≥20%，对于髋部骨折风险≥3%，对于年龄≥70岁的个体，治疗阈值≥5%（44）。为了保持一致性，我们建议将这些截止范围扩大到比利时的 GIOP。我们强调，这些与 GIOP 有关的建议中高风险和极高风险类别的 BMD 阈值高于我们绝经后骨质疏松症指南中的阈值 ( 44 )。

表5

表 5 IOF-ECTS ( 96 ) 和 GIOP 的 ACR 指南 ( 91 )中适合使用骨保留药物的骨折风险组

最近，ACR 指南 ( 91 ) 为糖皮质激素治疗的患者提出了三种操作性骨折风险类别：低、中和高骨折风险（见表5）。分类根据患者年龄（＜或≥40岁）、既往骨质疏松性骨折、腰椎或髋部T评分（如果＜40岁则为Z评分）、FRAX®评分（如果≥40岁）和糖皮质激素剂量确定。最后，美国和国际/欧洲指南之间有许多相似之处。

另一个需要考虑的重要疾病和风险调节因素是性腺状态，尤其是高剂量糖皮质激素治疗会损害男性和女性的下丘脑-垂体-性腺功能。因此，对于性腺功能减退的绝经前女性，可以考虑某种形式的激素替代疗法。对于出现性腺功能减退症并有症状的年轻男性，可以考虑睾酮替代疗法。然而，任何一种激素疗法都应被视为独立于骨骼健康，因为没有足够的证据支持性激素替代疗法单独用于预防 GIOP（126）。

在大多数因肾上腺功能不全而接受糖皮质激素替代治疗的患者中，每日糖皮质激素剂量低于相当于 7.5 mg 泼尼松龙，但仍常常是超生理的。此外，原发性肾上腺皮质功能不全患者的糖皮质激素治疗是终生的，而对于继发性或三级肾上腺皮质功能不全的患者，原发疾病或较高的初始医源性糖皮质激素剂量可能会对肌肉骨骼产生有害影响。因此，尽管有充分的证据，我们还是建议采用与其他糖皮质激素治疗的患者相同的风险分类和治疗注意事项。

实体器官和骨髓移植与 GIOP 相比会导致更高的骨丢失，并且仍然经常使用高剂量的糖皮质激素 ( 127 )。器官移植中骨质疏松症的病理生理学不仅仅限于 GIOP ( 75 )。双磷酸盐已被证明可以改善 BMD ( 128 – 130 )，并可能降低移植受者的骨折风险 ( 131 )，但证据的质量较低。尽管如此，我们建议将 GIOP 的建议扩展到器官移植候选者或接受者的糖皮质激素使用者（75）。

3.5 钙和维生素D

建议13：对于有骨质流失或骨折风险的成年人（包括糖皮质激素使用者），我们建议每日最佳总钙摄入量为 1200 至 2000 毫克（最好来自乳制品或其他营养来源），同时补充 800 毫克维生素 D – 1000 IU/天，以达到 50-125 nmol/L (20-50 ng/mL) 的 25-羟基维生素 D 总目标水平（强烈推荐，低质量证据）。

GIOP 的病理生理学涉及肠道钙吸收减少和尿钙流失增加 ( 13 )。一般骨质疏松症指南和 GIOP 特别建议摄入足够的营养钙（最好来自乳制品）和足够的维生素 D 状态 ( 44 )。如果未达到这些目标，则应补充钙和/或维生素 D。

荟萃分析表明，接受糖皮质激素治疗的患者补充钙和维生素 D 可预防腰椎、髋部和前臂的骨质流失 ( 132 )。Cochrane 荟萃分析得出的结论是，所有糖皮质激素使用者都应预防性地开始服用钙和维生素 D ( 133 )。然而，关于骨折结果和跌倒的证据仍然缺乏，这些荟萃分析的参与者数量非常低，使用了不同类型的维生素 D 补充剂或类似物，并且仍然缺乏关于 GIOP 的最佳剂量或目标水平的证据。因此，我们判断证据质量较低。

与绝经后骨质疏松症的建议类似，许多 GIOP 指南建议钙和维生素 D 的剂量分别为 1,000 至 1,200 毫克/天和 600 至 800 IU/天，以达到 25-羟基维生素 D 目标血清水平 (91 )。更高的剂量并不更有效（除了严重缺乏的患者），一些随机对照试验表明，间歇性高剂量维生素 D 推注甚至可能会增加跌倒、骨质流失和骨折的风险 ( 134 – 136 )。BBC 绝经后骨质疏松症指南建议的上限目标水平为 125 nmol/L (50 ng/ml) ( 44 )。

有中等质量的证据表明，活性维生素 D 类似物可维持 GIOP 的 BMD 并降低椎骨骨折风险，比传统的钙和维生素 D 补充剂更有效 ( 132 , 137 , 138 )。然而，不建议使用活性维生素 D 类似物，因为双磷酸盐或其他骨药物更有效 ( 138 )，并且治疗窗口比传统的钙和维生素 D 补充剂更窄。

同样，几项使用骨化二醇的小型随机试验报告了GIOP 或实体器官移植受者的BMD 增加 ( 139 ) 和椎骨骨折风险降低 ( 140 , 141 )。然而，证据不足以推荐常规使用骨化二醇，它更昂贵，而且不一定比胆骨化醇或麦角骨化醇与双膦酸盐等骨药物联合使用更好。

过量补充钙和维生素 D 可能会增加高钙尿症的风险 ( 142 , 143 )，这在 GIOP 中尤其值得关注。一些荟萃分析表明，钙补充剂与心血管不良事件有关，尽管这些发现仍然存在很大争议且未经其他研究证实（44）。遗憾的是，钙和维生素 D 补充剂在比利时不予报销，尽管它们在 GIOP 可能具有成本效益（144）。

重要的是，对于许多患者来说，仅补充钙和维生素 D 是不够的，他们需要与骨保留药物联合治疗。在随机试验中，接受钙剂加或不加维生素 D 补充剂的 GIOP 患者在一年内仍会损失 1-4% 的腰椎 BMD ( 145 , 146 )。骨折风险高至极高的患者仍然更经常接受钙和维生素 D，而不是双磷酸盐与钙和维生素 D 的组合 ( 147 )。换句话说，钙和维生素 D 补充剂是有用的，但不应成为不开二磷酸盐或其他骨靶向药物的借口 ( 148 )。

3.6抗骨吸收药物和骨合成代谢药物

●推荐14：我们推荐阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、狄诺塞麦或特立帕肽用于GIOP预防（强烈推荐，高质量证据）。

●建议15：我们建议骨折风险高的GIOP 患者考虑口服双磷酸盐，骨折风险极高的GIOP 患者考虑特立帕肽、地诺塞麦或唑来膦酸盐。尽管如此，我们建议不仅根据骨折风险，还根据禁忌症、患者偏好、费用和依从性差的可能性（弱推荐，中等质量证据）来调整治疗选择。

监管机构批准用于降低服用糖皮质激素的个体骨折风险的药物是基于显示 BMD 改善的随机对照试验。骨折是次要结果，并且仍然缺乏生活质量终点（149）。大多数随机对照试验的持续时间相对较短（大多为 1-3 年），再加上试验人群较小，降低了有效性和安全性数据的可信度。尽管如此，Cochrane 荟萃分析发现高质量证据表明双磷酸盐（作为一类）可降低 GIOP 中椎体骨折的风险 ( 149 )。此外，随机对照试验的网络荟萃分析发现中等质量的证据表明阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、特立帕肽和狄诺塞麦可降低 GIOP 的骨折风险（137、150））。对于雷洛昔芬和伊班膦酸钠，随机对照试验报告增加了脊柱和髋部 BMD ( 151 )，但骨折风险的证据不足（特别是椎骨骨折的关键结果）( 152 )。最近的一项随机对照试验发现，服用低剂量糖皮质激素的 RA 患者与安慰剂相比，巴多昔芬的腰椎 BMD 显著但小幅增加 ( 153 )，但这种药物在比利时已不再可用。尽管如此，对于有所有其他药物禁忌症，但没有选择性雌激素受体调节剂禁忌症（例如心血管疾病或静脉血栓栓塞风险增加）的绝经后妇女，可以考虑雷洛昔芬（91）。

有高质量证据表明骨保护剂可预防 GIOP ( 154 , 155 )。因此，我们强烈建议有 GIOP 风险的患者尽早开始使用骨靶向药物，最好是在糖皮质激素治疗开始时。尽管如此，在大量未经治疗的长期糖皮质激素使用者中启动 GIOP 预防永远不会太晚，因为随机对照试验已证明对新的和长期的糖皮质激素使用者均有效（152）。在基于人群的研究中，延迟开始抗骨质疏松药物与椎骨和髋部骨折风险增加相关（156）。

糖皮质激素本身以及潜在的疾病、合并症和联合用药可以解释为什么接受 GIOP 治疗的患者可能容易出现副作用。糖皮质激素治疗是颌骨坏死 ( 157 ) 的危险因素，也可能是非典型股骨骨折 ( 158 ) 的危险因素。荟萃分析发现，GIOP 试验中口服双膦酸盐的上消化道副作用没有显著增加；然而，这些试验总体上可能效力不足（154）。最近一项基于人群的大型队列研究发现，与不使用或单独使用其中一种药物相比，同时服用糖皮质激素和质子泵抑制剂的 RA 患者骨折风险显著增加 ( 159 )。

大多数指南优先选择口服双膦酸盐作为一线 GIOP 药物，因为它们易于使用、安全、便宜且具有成本效益 ( 91 , 106 , 107 ) ( 121 – 124 )。然而，就比较有效性而言，GIOP 中随机对照试验的网络荟萃分析表明，特立帕肽和狄诺塞麦比口服双磷酸盐更能降低椎骨骨折的风险 ( 152 , 160 , 161 )。GIOP 中的个别随机对照试验表明，特立帕肽、狄诺塞麦和唑来膦酸盐比利塞膦酸盐产生更大的 BMD 增益 ( 162 – 164）。此外，GIOP 有证据表明特立帕肽比阿仑膦酸钠更能降低椎骨骨折风险 ( 162 , 165 )。此外，骨质疏松症药物的依从性通常不是最佳的，但口服双膦酸盐的依从性可能最差。因此，我们建议骨折风险极高的患者（即既往有椎骨或髋部骨折和/或 T 评分 ≤ -2.5 的患者）考虑使用特立帕肽、地诺塞麦或唑来膦酸。然而，这些肠外治疗选择更昂贵。尽管如此，即使是特立帕肽也可能具有成本效益，至少对于椎骨骨折风险非常高的患者而言（122）。我们建议在选择治疗时考虑患者的偏好（166）这也可能受到成本和报销的影响。具体而言，特立帕肽是比利时最昂贵、报销最严格的 GIOP 药物，这可能会阻止其作为大多数患者的一线治疗。

总之，我们推荐阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、狄诺塞麦和特立帕肽作为预防 GIOP 骨折的循证治疗选择。如果没有替代品（例如由于禁忌症），可以考虑雷洛昔芬。不再推荐我们在 2006 年之前的建议中提到的其他治疗方法（伊班膦酸盐、降钙素、雷奈酸锶等）。

鉴于成骨细胞活性受损对 GIOP 的病理生理影响，联合治疗（例如地诺单抗加特立帕肽 ( 167 )）或序贯治疗（168）以及硬化素抑制剂预防或逆转 GIOP 的潜力值得进一步研究。最近的一项观察性研究报告了一年期狄诺塞麦或罗莫索单抗治疗 RA 患者 GIOP 的效果类似 ( 169 )。

值得注意的是，应询问育龄妇女对未来怀孕的愿望，咨询与怀孕相关的骨质疏松药物的益处和风险，并建议在服用骨质疏松药物时酌情采取充分的节育措施。

3.6.1 双膦酸盐

双膦酸盐是 GIOP 治疗中最常用的药物。口服阿仑膦酸盐（每天 10 毫克或每周 70 毫克）和利塞膦酸盐（每天 5 毫克或每周 35 毫克）以及静脉注射唑来膦酸盐（每年 5 毫克，静脉输注）均已获批用于该适应症（尽管尚未获得上市许可）；在欧洲批准用于所有可用剂型，但 BBC 认为这与临床无关。所有这些都改善了接受糖皮质激素治疗患者的腰椎和髋部 BMD ( 145 , 163 , 170 , 171 )。如今，口服双磷酸盐已成为通用且廉价的药物。尽管如此，在一项比较有效性试验中，唑来膦酸盐在增加腰椎 BMD 方面优于利塞膦酸盐（163）。对于阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠，网络荟萃分析的证据表明它们可以降低椎骨骨折的发生率 ( 137 , 161 )。荟萃分析 ( 137 ) 以及现实世界的观察证据提供了中等质量的证据，表明口服双磷酸盐还可以减少非椎骨骨折 ( 172 – 176 )。在比较唑来膦酸盐和利塞膦酸盐的关键非劣效性研究中，骨折率太低，无法确定抗骨折效果（163）。然而，考虑到 GIOP 的高骨折风险以及口服双磷酸盐已被证实的疗效，GIOP 中的安慰剂对照随机对照试验对于新药来说并不符合伦理。

对于绝经后骨质疏松症，使用阿仑膦酸钠5年或注射3年唑来膦酸后可考虑休药期 ( 44 )。鉴于其较长的生物半衰期，这些药物在停药后继续降低骨折风险，而非典型股骨骨折等不良反应的风险在几个月内就会降低（177）。然而，鉴于椎骨骨折的高风险，GIOP 尚未研究或推荐药物假期的概念。利塞膦酸盐对羟基磷灰石的亲和力较低，并且比阿仑膦酸盐或唑来膦酸盐更快的抵消作用，因此利塞膦酸盐的药物假期尚未得到广泛研究（178）。然而，没有足够的数据来推荐或反对超过 10 年口服双膦酸盐或6年唑来膦酸盐输注的治疗。

3.6.2 特立帕肽

GIOP 中骨形成减少的主要作用为在其治疗中使用合成代谢药物提供了理论基础。在一项主动对照 RCT 中，皮下注射特立帕肽 20 µg/天与18 个月治疗的效果对比。对 428 名患有 GIOP 的男性和女性每天口服阿仑膦酸钠 10 毫克进行了比较。与阿仑膦酸钠相比，特立帕肽导致脊柱和髋部 BMD 显著增加 ( 162 )。尽管骨折不是该研究的主要终点，但与阿仑膦酸钠治疗的患者相比，接受特立帕肽治疗的患者发生新发椎骨骨折的数量显著减少（0.6% vs. 6.1%；p= 0.004）（162）。两个治疗组的非椎骨骨折发生率相似。治疗 36 个月后的结果表明，特立帕肽治疗组的脊柱和髋部 BMD 持续增加，在 24 个月和 36 个月的时间点优于阿仑膦酸钠 ( 165 )。36 个月时，特立帕肽组新发椎骨骨折的发生率也较低（1.7% vs 7.7%，p = 0.007），两组非椎骨骨折的发生率相似。就安全性而言，特立帕肽治疗组的给药前血清钙水平升高明显比阿仑膦酸钠治疗组更常见（21% vs。7%），但没有发现其他问题。尽管特立帕肽不会增加成人骨肉瘤的风险（179），但不建议用于成年癌症患者的骨质疏松症（180，181），因为缺乏证据，并且担心重塑和甲状旁腺激素信号的增加可能会为骨转移的发展创造“肥沃土壤”。

3.6.3 地诺塞麦

在成人每日服用 ≥ 7.5 mg 强的松或同等剂量的 3 期主动对照随机对照试验中，与每日服用利塞膦酸钠5mg相比，每 6 个月一次 60 mg 皮下注射地诺塞麦，显示1年后腰椎和髋部 BMD 显著增加 ( 164 )。这种效应在 24 个月后得到证实 ( 182 )，并且在开始使用糖皮质激素的患者和长期治疗的患者中均可见，无论年龄、种族、基线 BMD T分数、糖皮质激素剂量或绝经状态如何。试验显示地诺塞麦在桡骨远端和胫骨处的 HR-pQCT 结果是优越的 ( 183）。另一项头对头开放标签试验显示，与阿仑膦酸钠相比，地诺塞麦在增加长期糖皮质激素使用者的腰椎 BMD 和降低 BTM 方面具有优越性 ( 184 )。

虽然地诺塞麦可有效改善糖皮质激素治疗受试者的骨量，但停药可能会导致骨质快速流失、骨转换率高以及所谓的反弹相关多发性椎骨骨折的风险增加（185）。因此，患者要么继续使用地诺塞麦，要么接受另一种抗再吸收药物（例如双磷酸盐）的后续治疗，以预防这种并发症（185）。目前还没有关于 GIOP 中回弹相关椎体骨折风险的具体研究，但我们可以假设这种风险可能存在（186）。

3.7 跟进与监控

●建议16：我们建议GIOP的随访应重点关注GIOP预防和治疗措施的遵守情况，以及每次就诊时重新评估骨折风险（弱推荐，低质量证据）。

我们建议病史采集和临床检查重点关注近期跌倒和骨折、吸烟和饮酒、肌肉力量和平衡、BMI、身高监测、背痛和脊柱后凸以及治疗相关的不良事件（96）。髋部或膝部疼痛的症状可能先于非典型股骨骨折出现。

●建议17：我们建议在开始糖皮质激素一年后通过DXA 监测BMD 并识别椎体骨折。此后，可以考虑个性化的监测间隔。对于长期（≥ 3 年）抗骨吸收治疗的糖皮质激素使用者，在进行 DXA 成像时可以考虑进行扩展股骨扫描（弱推荐，低质量证据）。

在常规临床实践中可以使用三种工具来监测 GIOP：通过 DXA 测量 BMD（以及使用更新的临床风险因素估计骨折风险）、椎体骨折诊断（通过 VFA 或侧脊柱 X 射线）和 BTM（参见建议19）。

高剂量的糖皮质激素会导致快速骨丢失，尤其是腰椎在治疗的前12个月（5）。相反，药物治疗可以在一年后改善BMD。因此，在接受和未接受骨活性药物治疗的患者中，可考虑在开始使用糖皮质激素一年后重新评估BMD，此后每1至5年重新评估一次，对于服用更高糖皮质激素剂量和/或BMD值较低的患者，评估间隔较短（91、187、188）。然而，考虑到缺乏证据表明骨密度监测在GIOP中的临床价值，我们建议个体化临床决策来确定DXA间期。

如果出现背痛或自基线以来身高下降超过 2 厘米或自成年后身高下降超过 4 厘米，则在测量 BMD 时应考虑进行 VFA（或侧脊柱 X 光检查）以排除椎骨骨折。BMD 改善或稳定可能是继续治疗的原因，而骨质疏松症恶化或稳定或发现椎骨骨折可能是转换药物治疗的指征（参见建议 15）。

一些中心已经开始使用扩展DXA扫描（包括两侧股骨的转子下区域）来筛查（亚临床）非典型股骨骨折的皮质增厚（“喙”）或其他放射学特征（189、190）。国际临床密度测量学会建议，对目前或过去一年中接受强效抗再吸收治疗（即口服或静脉注射二膦酸盐或皮下注射去甲肾上腺素治疗）累计3年或更长时间的患者，尤其是接受长期糖皮质激素治疗的患者，考虑使用双侧全长股骨成像（191）。然而，目前的证据不足以在抗再吸收治疗期间，特别是在GIOP中，提出明确的建议或评估这种筛查策略的成本效益。

●建议18：GIOP 监测期间可考虑骨小梁评分(TBS)，但目前证据不足以改变仅基于TBS 的治疗（弱推荐，低质量证据）。

TBS最近可能为糖皮质激素治疗期间骨微结构衰变的评估增加了价值（192-196）。在GIOP的一项随机对照试验中，特立帕肽对TBS的治疗改善大于阿仑膦酸盐（197）。TBS可以被视为一种辅助测试，可以集成在FRAX®算法中。然而，TBS在指导治疗决策中的确切临床作用尚不清楚。

尽管TBS可以被认为是一种很有前途的工具，在某些条件下甚至可能比DXA BMD对变化更敏感，但我们建议将TBS结果与BMD和临床风险因素一起考虑，而不是孤立地考虑。

●建议19：可考虑使用BTM 来监测GIOP 中抗吸收或骨合成代谢药物的治疗（弱推荐，中等质量证据）。

GIOP 的随机试验表明，特立帕肽会增加骨转换，而抗骨吸收药物会进一步降低骨转换 ( 165，198 )。然而，很少有研究评估在常规临床实践中测量生物标志物的临床影响。此外，GIOP 缺乏具体的现实世界研究。因此，它是否能改善骨质疏松症药物的依从性或改善 GIOP 的骨骼结局仍然未知。监测BTM中与治疗相关的进一步变化受到预分析和分析挑战的限制。因此，建议考虑BTMs在监测GIOP抗再吸收或骨合成代谢药物治疗中的临床应用。

●建议20：当停用糖皮质激素时，我们建议重新评估骨折风险，以指导决定继续或停止GIOP 预防（强烈推荐，中等质量证据）。

当糖皮质激素停止使用时， BMD 和骨折风险通常会恢复到基线水平 ( 9,12,43 ) ，尽管一些有害影响可能会持续存在，特别是在绝经后妇女或椎骨骨折患者中。根据绝经后骨质疏松症 ( 44 ) 男性骨质疏松症或年轻人骨质疏松症 ( 42 ) 指南，一些患者可能适合继续治疗或适用双膦酸盐药物假期。由于其作用是可逆的，停止地诺塞麦（如果有）或特立帕肽治疗后应始终进行抗骨吸收治疗。

4 讨论

本手稿中概述的 BBC 对 GIOP 的建议既更新又扩展了我们十五年前的共识 ( 43 )。例如，它们包括库欣综合征和移植相关的骨质疏松症，这些在 GIOP 的建议中经常被忽视。它们还基于广泛的文献综述以及对建议强度和支持证据质量的标准化评级。我们计划在十年内更新这些建议，或者如果需要重大临床相关变化，则更早更新这些建议。

然而，我们认识到这项工作的一些局限性。与我们之前关于绝经后骨质疏松症的指南（44）相反，由于缺乏时间和可用资源，这项工作没有基于正式的总括系统审查（如原计划）。只搜索了PubMed，因此可能遗漏了其他一些系统综述和荟萃分析。由于它仅基于叙述性审查，这些建议不应被视为“指导方针”。然而，我们相信国际准则已经实现了这一目的（96）。大多数建议都是基于低到中等质量的证据，强调了对GIOP临床方面进行进一步研究的必要性。表6总结了本综述中确定的GIOP管理的关键领域以及临床证据方面的剩余不确定性。我们也没有包括来自相关国家协会的患者或利益相关者（如肺科医生、胃肠科医生、血液科医生或初级保健医生），尽管我们计划在发表后公布我们的建议。

表6

表 6研究议程：GIOP 临床管理中需要进一步研究的关键领域

总之，GIOP 是成人骨质疏松症的常见继发原因，导致相当大的骨折风险、生活质量受损和健康经济负担。虽然存在很大的治疗差异，但许多糖皮质激素处方者并不认为预防 GIOP 是他们的责任。尽管如此，对于高骨折风险和极高骨折风险的 GIOP 患者来说，仍然有有效、安全和具有成本效益的治疗选择。迫切需要努力缩小 GIOP 的治疗差距，并将可用的有效骨折预防策略应用到初级、二级和三级护理的临床实践中，我们希望这些建议有助于实现这一目标。无论如何，这些建议旨在帮助临床医生，但不能取代个人临床判断。

作者贡献：

所有作者都对概念化、方法论、数据收集、初稿撰写、编辑和审查以及最终版本的出版批准做出了贡献。

参考文献：略。