会诊（50）遵循抗菌药物PK/PD原理调整方案，解决发热就这么简单
抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）理论，已经不是一个新鲜词。根据PK/PD理论，半衰期短的时间依赖性抗菌药物需要每日多次给药，以保证药物在体内有持久且有效的暴露时间，因此多推荐q8-q6h给药，但在临床上很多医生使用抗菌药物多为一日两次给药，导致抗细菌感染治疗效果大打折扣，进而怀疑药物不行，导致频繁更换抗菌药物甚至盲目联合抗菌药物。本次案例中临床药师通过评估病情，调整头孢美唑给药频次后，患者发热情况得到了进一步控制，缓解了患者的焦虑心情，也加深了临床医生对抗菌药物PK/PD理论的了解。
病例简介
患者女，因“停经46天，发现瘢痕部位妊娠1天”入院。入院后考虑“剖宫产术后子宫瘢痕处妊娠、子宫动静脉瘘？”，予以米非司酮50mg q12h+米索前列醇片0.6mg po一次杀胚，以及经皮穿刺双侧子宫动脉造影术+栓塞术。入院第二日行宫腔镜下CSP妊娠物清除术，术前30min予以一次头孢美唑0.5g 静脉滴注，手术过程顺利，术后诊断：1、剖宫产瘢痕部位妊娠 2、子宫动静脉瘘 3、瘢痕子宫（二次）。
11/12（术后第2天），血常规：WBC 18.24×109/L、ANC 15.59×109/L；β-人绒毛促性腺激素 4487mIU/mL。当天傍晚19:00左右，患者出现高热Tmax 38.7℃，伴畏寒、头昏、头痛、阵发性轻微下腹胀痛，极少许阴道流血。考虑继发性术后感染，予以头孢美唑1g q12h ivgtt+口服布洛芬混悬液治疗，随后体温逐渐正常。
11/13，早晨患者体温正常，予以妇科千金胶囊、补血益母丸促进术后恢复辅助治疗。下午14点左右，再次高热T 38.9℃、感畏寒、头昏、头痛。复查血常规及hsCRP：WBC 16.28×109/L，ANC 13.92×109/L，N% 85.5%，hsCRP 125mg/L。
11/14，胸片、腹部B超检查未见异常。下午再次发热，Tmax 37.9℃，感头痛，物理降温后降至正常，偶有咳嗽，为淡黄色痰。查体未见伤口渗液、渗脓等。
11/15，早晨实验室检查示感染标志物：WBC 7.96×109/L，ANC 6.34×109/L，N% 79.8%，hsCRP 42mg/L；β-人绒毛促性腺激素 945.6mIU/mL。下午黄昏时再次发热Tmax 38.2℃。
11/16，患者下午再次发热，T 38.2℃，尿常规示WBC酯酶 3+，WBC ++/HP；
11/17尿常规：亚硝酸盐 Neg，WBC 0/HP。血培养：阴性。患者术后连续5日不明原因发热，心情焦灼，对医务人员表示出埋怨情绪。邀请临床药师、感染科会诊。
感染科：暂不考虑结核杆菌感染，考虑患者发热原因为术后感染，必要时进一步完善结核杆菌感染检查。
临床药师：患者于术后第2日出现发热，考虑为术后感染引起，已予以头孢美唑1.0g q12h治疗4日，仍连续发热，但见峰值逐渐稍下降，且血常规WBC、ANC及hsCRP均下降，期间尿常规、血培养结果均无异常。综合考虑患者持续发热原因为抗菌药物在体内暴露时间不足，根据头孢美唑PK/PD特点，建议增加调整用药方案为头孢美唑1.0g+NS 100mL q8h ivgtt。
医生采纳。
11/20，患者连续2日无发热。实验室检查示WBC 10.04×109/L，ANC 7.25×109/L，N% 72.2 %，hsCRP 41mg/L；结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应阴性。
11/21，患者无发热等其他不适，予以出院。
图1 患者住院期间的体温变化和药物治疗情况
剖宫产瘢痕处妊娠与清宫术
剖宫产瘢痕处妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）是指受精卵着床于前次剖宫产子宫切口瘢痕处的一种异位妊娠，是一个限时定义，仅限于早孕期（≤12周）。CSP可以造成清宫手术中及术后难以控制的大出血、子宫破裂、周围器官损伤，甚至切除子宫等，严重威胁妇女的生殖健康甚至生命。诊治原则是：早诊断，早终止，早清除[1]。
根据超声检查显示的着床于子宫前壁瘢痕处的妊娠囊的生长方向以及子宫前壁妊娠囊与膀胱间子宫肌层的厚度，可分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。对于Ⅱ、Ⅲ型，包块型血液供应丰富者，手术前预处理行药物引产，以减少清宫手术或CSP妊娠物清除手术中的出血风险。
清宫术属于二类手术，术前预防性使用抗菌药物可降低术后感染率，在2015年的《抗菌药物临床应用指导原则》[2]及2020年《妇科手术部位感染防控的专家共识》[3]均推荐术前使用抗菌药物，不同的是2015年指导原则推荐一、二代头孢菌素±甲硝唑，或多西环素，2020年专家共识推荐多西环素为一线药物（2B类推荐）。
表1 2015版《抗菌药物临床应用指导原则》中人工流产术预防性应用抗菌药物的推荐
有循证医学证据的第一代头孢菌素主要为头孢唑林，第二代头孢菌素主要为头孢呋辛。
Ⅱ或Ⅲ类切口的妇产科手术，如果患者对β-内酰胺类抗菌药物过敏，可用克林素霉+氨基糖苷类，或氨基糖苷类+甲硝唑。
图2 《妇科手术部位感染防控的专家共识》中人工流产术预防性应用抗菌药物的推荐
我院没有多西环素，若是使用一、二代头孢菌素联合甲硝唑可导致医院及科室抗菌药物使用强度（DDDs）升高，故临床选择了抗菌谱类似二代头孢菌素且有一定抗厌氧菌能力的头孢美唑。
头孢美唑的药代动力学与药效学
头孢美唑（Cefmetaxon）是由日本三共株式会社开发的第二代头霉素类抗生素，其特点是抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌都有很强的抗菌活力。临床研究表明，头孢美唑对泌尿道、皮肤软组织、腹腔内、妇科下呼吸道感染及手术预防用药显示良好的疗效[4-6]。
人体单次静脉滴注头孢美唑1.0g后的代谢研究显示，头孢美唑的平均血药浓度-时间曲线在30min内衰减较快，之后衰减较慢，基本上呈快（α相）、慢（β相）2个时相。静脉滴注头孢美唑的胆汁浓度和胸部病灶浓度达峰时间大约在4h左右，即其病灶浓度较血药浓度平行后移2-3h并高于血药浓度的6-7倍，说明头孢美唑从血向病灶移行，分布较好，是外科抗感染的有效药物[7]。
图3 75例住院患者静脉滴注头孢美唑1g后的平均血药浓度-时间曲线[7]
图4 75例住院患者静脉滴注头孢美唑1g后的平均胆汁浓度-时间曲线[7]
图5 75例住院患者静脉滴注头孢美唑1g后的胸部病灶浓度-时间曲线[7]
头孢美唑的药效研究显示，头孢美唑的抗菌效果与游离药物浓度保持在MIC（fT>MIC）以上的时间有较好的相关性[8]。在4MIC以上的药物浓度中，大肠埃希菌的生长受到明显的抑制，但抑制程度并不随着浓度的增加而增加[8]。
图6 不同浓度的头孢美唑在24小时内对大肠埃希菌生长的抑制情况[8]
其抗菌效果与fT>MIC（R2最大）的相关性更强，而fAUC24/MIC、fCmax/MIC曲线的离散度都大（R2值更小），都不适合作为头孢美唑的PK/PD参数[8]。
图7 头孢美唑对大肠埃希菌的药代动力学/药效学（PK/PD）特征[8]
研究结果发现，为达到良好的大肠埃希菌细菌清除率，头孢美唑达到杀菌目的fT>MIC（%）的目标值应为69.6%[8]。
表2 在大腿感染模型中，头孢美唑对EC9和EC19达到静态有效性和细菌菌落数降低的fT>MIC目标值[8]
进一步的给药方案显示，1.0g q8h给药方案对MIC为0.25µg/mL和0.125µg/mL的fT>MIC分别为66.7%和83.4%。而1.0g q6h的给药方案可使MIC为0.5µg/mL和0.25µg/mL的fT>MIC分别为67.8%和90.0%。若是持续输注头孢美唑（3g/24h和4g/24h），即便是对于MIC=1.0µg/mL的ESBL-EC，其fT>MIC（%）分别可达到91.5%和96.0%[8]。
图8 不同头孢美唑间歇性给药方案在人体fT>MIC值的估计[8]
小结
头孢美唑在呼吸道感染、胃肠道感染、盆腔感染等疾病的治疗中具有一定地位，在血浆中的半衰期为2h左右，在组织中的转移程度高且浓度更高。属于时间依赖性抗菌药物，治疗肠杆菌科细菌感染时其PK/PD参数fT＞MIC靶值为69%，推荐给药频率为q8-q6h，每次剂量为1-2g。当遇到难治性肠杆菌科细菌感染时，可尝试选择持续输注3-4g/24h的方案。
参考文献
[1] 中华医学会妇产科学分会计划生育学组.剖宫产术后子宫瘢痕妊娠诊治专家共识(2016)[J].中华妇产科杂志, 2016, 51(08): 568-72.
[2] 杨帆.《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》解读[J].中华临床感染病杂志, 2016, 9(05): 390-3.
[3] 陈亮,刘培淑,张辉,等.妇科手术部位感染防控的专家共识（2020年版）[J].北京医学, 2020, 42(12): 1223-30.
[4] 彭凤英,卓超,黄文翔,等.头孢美唑治疗呼吸系统急性细菌性感染疗效观察[J].重庆医科大学学报, 2007, 32(2): 78
[5] 吴佳玉,江南,唐荣珍,等.国产头孢美唑钠治疗急性呼吸系统感染临床效果观察[J].实用医院临床杂志,2008,2(5): 61.
[6] 彭凤英,卓超,黄文翔,等.头孢美唑钠注射液治疗呼吸系统感染的随机、双盲、多中心临床试验[J].中国抗生素杂志, 2006, 31(6): 351.
[7] 金艺淑,关心,蒋燕,徐林,李寿柏,张路民.头孢美唑的血、尿、病灶浓度测定及其人体内药动学研究[J].中国药房, 2011, 22(34): 3206-08.
[8] Takemura W, Tashiro S, Hayashi M, et al. Cefmetazole as an Alternative to Carbapenems Against Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli Infections Based on In Vitro and In Vivo Pharmacokinetics/Pharmacodynamics Experiments[J]. Pharm Res, 2021, 38(11): 1839-46.
本文首发：头号YAO师PLUS 作者：蔡泽政
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