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9疾病疗效研究及其评价.ppt

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2024-12-17 02:57

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疾病疗效研究及其评价福建医科大学公共卫生学院许能锋2010年11月9日上街校区第16教室提提纲纲n n一、临床试验的概念、意义与特性一、临床试验的概念、意义与特性n n二、临床试验设计的基本要素二、临床试验设计的基本要素n n三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则n n四、数据处理四、数据处理n n五、应用临床试验需要注意的问题五、应用临床试验需要注意的问题n n六、疗效研究的评价标准六、疗效研究的评价标准一、临床试验的概念、意义与特性（一）临床试验的概念l l1.临床试验临床试验临床试验临床试验 (clinical trial(clinical trial)指任何在人体（病人指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性,包括包括期、期、期、期、期、期、期临床试验。期临床试验。新药临床研究分期和主要内容新药临床研究分期和主要内容新药临床研究分期和主要内容新药临床研究分期和主要内容分期分期分期分期研究类型研究类型研究类型研究类型研究目的研究目的研究目的研究目的方法与样本量方法与样本量方法与样本量方法与样本量I I期期人体药理学人体药理学评价耐受性；药物动力学评价耐受性；药物动力学/药效学的定义和描述；药物药效学的定义和描述；药物代谢和药物相互作用；评价代谢和药物相互作用；评价药物活性。药物活性。受试对象一般为健康志愿者，受试对象一般为健康志愿者，方法为开放、基线对照、随方法为开放、基线对照、随机和盲法。一般受试例数为机和盲法。一般受试例数为20202020至至至至30303030例例例例。IIII期期探索治疗作用探索治疗作用研究对目标适应证的作用；研究对目标适应证的作用；为后续研究估计给药方案；为后续研究估计给药方案；为疗效确证研究为疗效确证研究(III(III期研究期研究)的设计、终点、方法学提的设计、终点、方法学提供依据供依据一般采用严格的随机双盲对一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。照试验，以平行对照为主。通常应该与标准疗法进行比通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。每较，也可以使用安慰剂。每组的例数不得低于组的例数不得低于100100100100例例例例。IIIIII期期确证治疗作用确证治疗作用说明说明/确定疗效；建立安全确定疗效；建立安全性资料；为利益性资料；为利益/风险关系风险关系评价提供足够依据以支持注评价提供足够依据以支持注册；确立剂量册；确立剂量-效应关系。效应关系。扩大的多中心随机对照临床扩大的多中心随机对照临床试验，试验组例数一般不低试验，试验组例数一般不低于于300300300300例例例例，对照组与治疗组，对照组与治疗组的比例不低于的比例不低于1:31:31:31:3。IVIV期期临床应用临床应用改进对药物在一般患者、特改进对药物在一般患者、特殊患者和殊患者和/或环境的利益或环境的利益/风风险关系的认识；确定较少见险关系的认识；确定较少见的不良反应；改进剂量推荐。的不良反应；改进剂量推荐。一般可不设对照组，但应在一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通多家医院进行，观察例数通常不少于常不少于2000200020002000例例例例。临床试验研究的结构示意图临床试验研究的结构示意图l临床试验临床试验（clinical trial）随机分为随机分为随机分为随机分为2.2.2.2.多中心临床试验多中心临床试验多中心临床试验多中心临床试验（multicenter clinical trialsmulticenter clinical trialsmulticenter clinical trialsmulticenter clinical trials）l l定义：由一个或几个单位的主要研究者总负责，定义：由一个或几个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一方案进行的临床多个单位的研究者合作，按同一方案进行的临床试验。试验。l l优点：优点：规模大、耗时短：规模大、耗时短：选择偏倚小，适用面广；选择偏倚小，适用面广；广泛合作提高研究水平。广泛合作提高研究水平。l l注意事项：注意事项：强有力的领导，充足的财物支撑；强有力的领导，充足的财物支撑；严密组织，分工明确；严密组织，分工明确；充分合作，协调统一；充分合作，协调统一；应答率应答率858590%90%。文革时文革时“打鸡血打鸡血”的荒谬疗法为何能盛行的荒谬疗法为何能盛行（http:/2009年05月26日）（二）临床试验的意义（二）临床试验的意义（二）临床试验的意义（二）临床试验的意义l l只有通过只有通过对已有治疗措施的临床疗效进行对已有治疗措施的临床疗效进行科学评价科学评价，才能才能发现不足或缺陷发现不足或缺陷之处，提出新的有效的治疗设想。之处，提出新的有效的治疗设想。l l由于人们对许多疾病的发病机制并未完全了解，病情轻重、由于人们对许多疾病的发病机制并未完全了解，病情轻重、所处病期、并发症与合并症不同都会影响疗效，治疗措施所处病期、并发症与合并症不同都会影响疗效，治疗措施本身也可以对人体产生多方面作用，因此，对新治疗设想本身也可以对人体产生多方面作用，因此，对新治疗设想必须进行全面评价。必须进行全面评价。l l凭临床医生的治疗经验来对某一治疗手段的有效性和安全凭临床医生的治疗经验来对某一治疗手段的有效性和安全性下结论，性下结论，会受到会受到掩盖治疗和效果之间真正关系的掩盖治疗和效果之间真正关系的各种情各种情况的影响况的影响，如研究对象的选择偏倚、对照组设计缺陷、疾，如研究对象的选择偏倚、对照组设计缺陷、疾病过程的自然变化、观察者与被观察者的主观意愿等等，病过程的自然变化、观察者与被观察者的主观意愿等等，均可导致产生不可靠甚至错误的结论。均可导致产生不可靠甚至错误的结论。（三）临床试验的特性（三）临床试验的特性l l1 1临床试验是实验性而非观察性的研究。临床试验是实验性而非观察性的研究。l l2 2临床试验有严格的平行对照。临床试验有严格的平行对照。l l3 3临床试验属于动态队列的前瞻性研究。临床试验属于动态队列的前瞻性研究。l l4 4临床试验应特别注意受试者的安全性和依从性。临床试验应特别注意受试者的安全性和依从性。l l5 5临床试验的效应要有科学的评价方法。临床试验的效应要有科学的评价方法。二、临床试验设计的基本要素临床试验的目的是观察和论证某个或某些研究因素对研临床试验的目的是观察和论证某个或某些研究因素对研究对象所产生的效应。临床试验设计应围绕究对象所产生的效应。临床试验设计应围绕研究因素、研研究因素、研究对象和试验效应究对象和试验效应等等3 3个基本要素展开。个基本要素展开。（一）研究因素（一）研究因素l l处理因素是施加于研究对象的物理、化学或生物学措施，处理因素是施加于研究对象的物理、化学或生物学措施，这种干预手段，常是研究的核心。效应指标是研究对象接这种干预手段，常是研究的核心。效应指标是研究对象接受处理因素的干预后，衡量其效应的标准，是研究目的所受处理因素的干预后，衡量其效应的标准，是研究目的所在。在。l l临床试验研究主要解决所提出的临床试验研究主要解决所提出的处理因素处理因素（新的药物、手（新的药物、手术方法、治疗方案、先进仪器和诊断措施等）通过观察效术方法、治疗方案、先进仪器和诊断措施等）通过观察效应指标，了解应指标，了解在研究对象身上是否能产生预期的效应。在研究对象身上是否能产生预期的效应。给研究对象以处理因素，目的是观察其效应，给研究对象以处理因素，目的是观察其效应，结果是肯定还是否定假设。在确定研究的处理因素结果是肯定还是否定假设。在确定研究的处理因素时，必须充分估计其效应能否达到验证假设的预期时，必须充分估计其效应能否达到验证假设的预期目的。因此，应注意下列问题。目的。因此，应注意下列问题。l l1 1处理因素的性质和强度处理因素的性质和强度根据专业知识、临床根据专业知识、临床经验、目的要求等方面考虑确定，如选用药物的种经验、目的要求等方面考虑确定，如选用药物的种类、剂量、疗程；诊断方法的试剂、仪器、操作规类、剂量、疗程；诊断方法的试剂、仪器、操作规程等，在设计中都要仔细斟酌。程等，在设计中都要仔细斟酌。l l2 2处理因素的灵敏度和特异度处理因素的灵敏度和特异度处理因素的效应，处理因素的效应，要能够客观而迅速地反应出来，才能验证假设，这要能够客观而迅速地反应出来，才能验证假设，这就要求具有一定的灵敏度。这种反应还能排除其他就要求具有一定的灵敏度。这种反应还能排除其他非处理因素的干扰，因此，又要求具备一定的特异非处理因素的干扰，因此，又要求具备一定的特异度。度。l l3 3处理因素的标准化处理因素的标准化处理因素应作出处理因素应作出统一规定统一规定，对不同个体、时间、地点，其效应应恒定、客观地对不同个体、时间、地点，其效应应恒定、客观地保持不变。要求设计时就要保持不变。要求设计时就要明确使用药品、试剂的明确使用药品、试剂的名称、厂名、批号、纯度、用量、用法、仪器型号、名称、厂名、批号、纯度、用量、用法、仪器型号、实验条件、操作规程、记录时间、判断标准、操作实验条件、操作规程、记录时间、判断标准、操作人员以及其他有关条件。人员以及其他有关条件。（二）研究对象（二）研究对象研究对象是根据研究目的要求。临床医学研究的对象，研究对象是根据研究目的要求。临床医学研究的对象，除了确定参考值和选择正常对照选用健康人外，多数的研除了确定参考值和选择正常对照选用健康人外，多数的研究对象是病人。在一些医疗机构中得到的病例，只是该病究对象是病人。在一些医疗机构中得到的病例，只是该病种（总体）中的一小部分（样本），这一小部分的样本病种（总体）中的一小部分（样本），这一小部分的样本病例，例，并不是从该病总体中随机取得的并不是从该病总体中随机取得的，这样就不能保证其，这样就不能保证其样本的代表性。样本的代表性。为了解决这个问题，在确定研究对象时，必须注意两为了解决这个问题，在确定研究对象时，必须注意两个方面：一是在什么样的人群范围内选择样本，要求样本个方面：一是在什么样的人群范围内选择样本，要求样本是在同质总体中选取的；二是样本的数量。是在同质总体中选取的；二是样本的数量。uu同质人群同质人群，这是一个相对概念，取决于，这是一个相对概念，取决于研究目的和要求。研究目的和要求。例如，对某降压药物的疗效进行考核研究，样本来源应是例如，对某降压药物的疗效进行考核研究，样本来源应是患高血压的人群，故高血压患者是同质总体；但如由于研患高血压的人群，故高血压患者是同质总体；但如由于研究目的不同，要求究目的不同，要求期高血压患者才入选研究对象，则其期高血压患者才入选研究对象，则其他类型的高血压患者都是非同质总体人群，排除在研究范他类型的高血压患者都是非同质总体人群，排除在研究范围之外。因此，围之外。因此，研究对象是为了保证样本的代表性、可比研究对象是为了保证样本的代表性、可比性而确定的同质人群范围。性而确定的同质人群范围。在设计时，应考虑下列问题。在设计时，应考虑下列问题。l l1诊断标准诊断标准n n研究对象必须能正确反应处理因素的效应，与研究目的密研究对象必须能正确反应处理因素的效应，与研究目的密切相关，所以，切相关，所以，诊断应严格按照统一的标准诊断应严格按照统一的标准。必要时，还。必要时，还应规定病理类型、病情轻重、病程长短，有无合并症等。应规定病理类型、病情轻重、病程长短，有无合并症等。目的在于目的在于保持齐同（均衡），保持齐同（均衡），以便观察，确切地反应出所以便观察，确切地反应出所加处理因素的效应。统一诊断标准，在多单位协作研究时加处理因素的效应。统一诊断标准，在多单位协作研究时尤为重要。尤为重要。n n符合诊断标准的患者也未必都能选作研究对象，年龄太大符合诊断标准的患者也未必都能选作研究对象，年龄太大或过于体弱的患者应予以排除。应根据研究工作的目的，或过于体弱的患者应予以排除。应根据研究工作的目的，在诊断标准的基础上制订在诊断标准的基础上制订入选标准入选标准。此项标准应规定适当，。此项标准应规定适当，标准太高将增加选择研究对象的困难，标准太低又可能影标准太高将增加选择研究对象的困难，标准太低又可能影响研究工作的真实性。响研究工作的真实性。n n例如，在使用某药治疗高血压的研究中，所谓入选标准是：研例如，在使用某药治疗高血压的研究中，所谓入选标准是：研究人员根据国际诊断标准选择一批原发性高血压患者作为研究究人员根据国际诊断标准选择一批原发性高血压患者作为研究对象，对象，住院后先服安慰剂两周，然后将那些血压水平依然符合住院后先服安慰剂两周，然后将那些血压水平依然符合诊断标准的患者诊断标准的患者入选为正式的研究对象。入选为正式的研究对象。n n设计时还应规定设计时还应规定排除标准排除标准排除标准排除标准，即有些患者虽符合，即有些患者虽符合诊断标准，但仍不能入选作为研究对象。诊断标准，但仍不能入选作为研究对象。首先，该患者同时患另一种可影响本试验效果的疾首先，该患者同时患另一种可影响本试验效果的疾病时，就不宜选作研究对象。病时，就不宜选作研究对象。其次，选中的患者也不宜同时患其他病情险恶的疾其次，选中的患者也不宜同时患其他病情险恶的疾病，因为这样的患者可能在研究过程中死亡或因病病，因为这样的患者可能在研究过程中死亡或因病情恶化而被迫退出。情恶化而被迫退出。再者，已知研究对象对药物有不良反应时也不应将再者，已知研究对象对药物有不良反应时也不应将之选入，如不应将曾患胃出血者选作抗炎药物试验之选入，如不应将曾患胃出血者选作抗炎药物试验的对象。的对象。实例实例实例实例：奥美沙坦酯片治疗原发性高血压：奥美沙坦酯片治疗原发性高血压：奥美沙坦酯片治疗原发性高血压：奥美沙坦酯片治疗原发性高血压RCTRCTn n纳入标准：纳入标准：年龄年龄18187070岁之间，性别不限；岁之间，性别不限；收缩压收缩压180mmHg180mmHg，舒张压，舒张压9090110mmHg110mmHg；肾功能正常；肾功能正常；患者自愿参加且签署书面知情同意书。患者自愿参加且签署书面知情同意书。n n排除标准：排除标准：继发性高血压；继发性高血压；在过在过1212个月中有过高血压脑病或脑血管意外史或心肌梗塞病史；个月中有过高血压脑病或脑血管意外史或心肌梗塞病史；伴有明确的心绞痛或有临床意义的心律失常或心脏瓣膜病；伴有明确的心绞痛或有临床意义的心律失常或心脏瓣膜病；出现明显的心衰或在过去出现明显的心衰或在过去1212个月中有过心衰病史；个月中有过心衰病史；肾功能异常或双侧肾动脉狭窄；肾功能异常或双侧肾动脉狭窄；有支气管哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾患；有支气管哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾患；ASTAST或或ALTALT超出正常高限值超出正常高限值2 2倍及以上；倍及以上；血钾血钾5.5mmol/L5.5mmol/L；血糖不能很好控制的血糖不能很好控制的2 2型糖尿病（空腹血糖型糖尿病（空腹血糖11mmol/L11mmol/L），或有合并症出现），或有合并症出现（肾病、周围神经病变）；（肾病、周围神经病变）；过去过去5 5年内有恶性肿瘤病史；年内有恶性肿瘤病史；任何严重危及生命的疾病史；任何严重危及生命的疾病史；过去过去2 2年内有过滥用药物和酗酒史；年内有过滥用药物和酗酒史；近近3 3个月曾参加过任何药物试验者；个月曾参加过任何药物试验者；妊娠或哺乳期及实验期间不能保证避孕的妇女；妊娠或哺乳期及实验期间不能保证避孕的妇女；不能耐受服用不能耐受服用2 2周安慰剂清洗者。周安慰剂清洗者。l l2 2对处理因素的反应性对处理因素的反应性要求不仅灵敏度高而且特异度要求不仅灵敏度高而且特异度强。例如，要考核降压效果，对于高血压间歇出现或血压强。例如，要考核降压效果，对于高血压间歇出现或血压值不太高的患者，由于其反应性差，不宜选为研究对象。值不太高的患者，由于其反应性差，不宜选为研究对象。l l3 3合作性和安全性合作性和安全性原则上，临床试验都应取得受试对原则上，临床试验都应取得受试对象的同意，只有自愿合作，依从医嘱，才能主动配合，使象的同意，只有自愿合作，依从医嘱，才能主动配合，使研究工作得以顺利进行；如果出现不依从性或失访现象，研究工作得以顺利进行；如果出现不依从性或失访现象，应对资料作相应处理。同时，也应保证受试对象的绝对安应对资料作相应处理。同时，也应保证受试对象的绝对安全，作好充分估计，全，作好充分估计，不会出现明显副作用和影响其原来病不会出现明显副作用和影响其原来病情、病程及预后才予入选情、病程及预后才予入选。一般禁忌使用危重患者。这些。一般禁忌使用危重患者。这些都是临床试验必须具备的医德要求。都是临床试验必须具备的医德要求。（三）试验效应（三）试验效应n n临床试验是通过研究因素在研究对象身上产生的试临床试验是通过研究因素在研究对象身上产生的试验效应来验证或说明研究成果的。可以说临床试验验效应来验证或说明研究成果的。可以说临床试验基本的研究结果只有运用恰当的效应指标才能表现基本的研究结果只有运用恰当的效应指标才能表现出来。因此，试验设计的一项重要工作是寻找一些出来。因此，试验设计的一项重要工作是寻找一些能反映效应的指标能反映效应的指标，如发病率、死亡率、治愈率、，如发病率、死亡率、治愈率、缓解率、复发率、毒副作用、体征的改变和实验室缓解率、复发率、毒副作用、体征的改变和实验室测定结果等。测定结果等。n n疗效评价研究必须有疗效评价研究必须有明确的疗效判定标准明确的疗效判定标准，特别作，特别作为最终确定疗效的指标，应简单、明确、客观。为最终确定疗效的指标，应简单、明确、客观。1效应指标类型效应指标类型n n客观指标客观指标：如痊愈、病残、死亡等，疗效评价性研究应：如痊愈、病残、死亡等，疗效评价性研究应根据情况尽量采用。另外由实验或仪器测定指标，也是常根据情况尽量采用。另外由实验或仪器测定指标，也是常用指标，但应注意实验或测量的条件一致和人员培训及质用指标，但应注意实验或测量的条件一致和人员培训及质控工作。控工作。n n病人主观描述性指标病人主观描述性指标：关节痛、头痛、乏力、腹胀等指：关节痛、头痛、乏力、腹胀等指标，不确切而且可靠性差，一般应谨慎选用。标，不确切而且可靠性差，一般应谨慎选用。n n此外，按反应的性质，效应指标大致分为此外，按反应的性质，效应指标大致分为定性的计数指标定性的计数指标和和定量的计量指标定量的计量指标，前者如阳性、阴性；痊愈、好转、无，前者如阳性、阴性；痊愈、好转、无效、恶化；效、恶化；X X线片变化、细胞坏死程度、症状是否出现等。线片变化、细胞坏死程度、症状是否出现等。后者如身高、体重、血压、体温、细胞计数等。后者如身高、体重、血压、体温、细胞计数等。2效应指标的选择原则效应指标的选择原则l l客观性客观性：定量指标一般以客观记录为主，定性指标也：定量指标一般以客观记录为主，定性指标也应尽量用客观方法记录，避免主观心理因素造成偏倚。应尽量用客观方法记录，避免主观心理因素造成偏倚。l l特异性特异性：要与研究目的密切相关，能确切反应处理因：要与研究目的密切相关，能确切反应处理因素的效应，因而要尽可能选用特异性指标，以防止非处素的效应，因而要尽可能选用特异性指标，以防止非处理因素的干扰。理因素的干扰。l l灵敏性灵敏性：对处理因素要能灵敏地反应出来。由于医学：对处理因素要能灵敏地反应出来。由于医学实验方法日新月异，故应根据专业知识、研究目的和要实验方法日新月异，故应根据专业知识、研究目的和要求，选用新的灵敏指标。求，选用新的灵敏指标。l l稳定性稳定性：任何实验指标都要求稳定性好，能被不同时：任何实验指标都要求稳定性好，能被不同时间、地点和操作者重复证实，误差应在允许范围之内。间、地点和操作者重复证实，误差应在允许范围之内。l l结局性结局性：尽可能选用结局性指标，少用中间性指标。尽可能选用结局性指标，少用中间性指标。三、临床试验设计的基本原则n n临床试验设计的基本原则是设置对照设置对照随机分组随机分组盲法实施盲法实施重复原则重复原则（一）设置对照（一）设置对照1意义排除疾病自然变化和非处理因素的干扰。排除疾病自然变化和非处理因素的干扰。鉴定处理因素的作用和效果。鉴定处理因素的作用和效果。2设置对照的设置对照的原则原则n n一致性原则：对照组与实验组之间必须具有可比性，要求除处理因素一致性原则：对照组与实验组之间必须具有可比性，要求除处理因素外，其他条件在理论是应完全一致。在临床试验中，实际上做不到完全外，其他条件在理论是应完全一致。在临床试验中，实际上做不到完全一致，但应在防止和减少主要混杂因素的影响上达到一致。一致，但应在防止和减少主要混杂因素的影响上达到一致。1 1）组间样本的年龄、性别、职业、出生地、烟酒史等应一致；）组间样本的年龄、性别、职业、出生地、烟酒史等应一致；2 2）病情特点、预后因素以及同时接受的其他治疗措施相同；）病情特点、预后因素以及同时接受的其他治疗措施相同；3 3）试验条件如仪器、试剂及操作人员和方法等都应相同，不能）试验条件如仪器、试剂及操作人员和方法等都应相同，不能一组用一套；一组用一套；4 4）组间尽量同步进行，以消除时间因素造成的影响。）组间尽量同步进行，以消除时间因素造成的影响。n n对等原则：从统计学角度考虑，组间人数相等的组间合并误差最小，对等原则：从统计学角度考虑，组间人数相等的组间合并误差最小，因此，对照组的例数应与实验组例数相等，一般对照组例数不应少于实因此，对照组的例数应与实验组例数相等，一般对照组例数不应少于实验组例数；同等重视各组以避免霍桑效应（验组例数；同等重视各组以避免霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect）。）。3对照的种类与方法对照的种类与方法n n随机同期对照：随机同期对照：1 1）设计要领：按随机化方法将研究对象分为研究组和对照组，同）设计要领：按随机化方法将研究对象分为研究组和对照组，同时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或不给予任何措施，观察时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或不给予任何措施，观察一定时期后，比较和分析两组的疗效，作出试验的结论。一定时期后，比较和分析两组的疗效，作出试验的结论。2 2）优点：）优点：两组资料可比性好，容易获得正确的结论；两组资料可比性好，容易获得正确的结论；能消除能消除研究人员或患者在分组上的主观因素，消除了选择偏倚；研究人员或患者在分组上的主观因素，消除了选择偏倚；有利有利于运用统计学方法处理资料。于运用统计学方法处理资料。3 3）缺点：）缺点：一次试验需要较多的患者；一次试验需要较多的患者；有有1/21/2的病人作为对照，的病人作为对照，得不到新疗法的治疗，涉及医德问题，在临床试验中有一定的困得不到新疗法的治疗，涉及医德问题，在临床试验中有一定的困难；难；在时间、人力、财力等花费较大。在时间、人力、财力等花费较大。4 4）适用范围：是目前临床试验中公认的标准研究方法，一般情况）适用范围：是目前临床试验中公认的标准研究方法，一般情况下，可选择这种对照进行临床试验。下，可选择这种对照进行临床试验。空白对照空白对照n n1 1）设计要领：对照组在试验期间不给任何处理，只作单）设计要领：对照组在试验期间不给任何处理，只作单纯观察，以便与试验组比较。纯观察，以便与试验组比较。n n2 2）优点：简便易行。）优点：简便易行。n n3 3）缺点：对照组并没有得到治疗，可能涉及医德问题。）缺点：对照组并没有得到治疗，可能涉及医德问题。n n4 4）适用范围：）适用范围：处理因素很强而非处理因素都较弱的情处理因素很强而非处理因素都较弱的情况；况；病情很轻或无危险性疾病，如近视、慢性支气管病情很轻或无危险性疾病，如近视、慢性支气管炎等；病死率很高而又无特效治疗的疾病；炎等；病死率很高而又无特效治疗的疾病；预防措施预防措施的效果评价等。的效果评价等。安慰剂对照安慰剂对照n n1 1）设计要领：对照组在试验期间只给予安慰剂。实）设计要领：对照组在试验期间只给予安慰剂。实际上也是一种空白对照。安慰剂是一些没有疗效的或际上也是一种空白对照。安慰剂是一些没有疗效的或只有轻微无关药理作用的物质（如生理盐水、淀粉、只有轻微无关药理作用的物质（如生理盐水、淀粉、乳糖、维生素、酵母片、钙片、胃舒平等）。乳糖、维生素、酵母片、钙片、胃舒平等）。n n2 2）优点：可以防止可能产生的心理和主观因素干扰）优点：可以防止可能产生的心理和主观因素干扰试验结果。试验结果。n n3 3）缺点：）缺点：实际上对照组并没有得到治疗，可能涉实际上对照组并没有得到治疗，可能涉及医德问题，及医德问题，有时安慰剂也可产生一些心理效应，有时安慰剂也可产生一些心理效应，故选用时应慎重。故选用时应慎重。n n4 4）适用范围：进行双盲试验时为防止可能产生的心）适用范围：进行双盲试验时为防止可能产生的心理和主观因素干扰试验结果。理和主观因素干扰试验结果。交叉设计交叉设计n n1 1）设计要领：整个设计分为两个阶段，先将研究对象实验组和）设计要领：整个设计分为两个阶段，先将研究对象实验组和对照组。第一阶段研究组接受治疗，对照组接受安慰剂。此阶段对照组。第一阶段研究组接受治疗，对照组接受安慰剂。此阶段结束后，两组患者均休息一段时间（停药、洗脱），之后再进入结束后，两组患者均休息一段时间（停药、洗脱），之后再进入第二阶段，但两组在接受治疗措施上恰好对调。第二阶段，但两组在接受治疗措施上恰好对调。n n2 2）优点：可比性好，评价疗效的效率高，同时也可用较少的样）优点：可比性好，评价疗效的效率高，同时也可用较少的样本完成试验。本完成试验。n n3 3）缺点：要求进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入第）缺点：要求进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入第一阶段时相同。一阶段时相同。n n4 4）适用范围：是临床试验常用的设置对照方法。但其使用范围）适用范围：是临床试验常用的设置对照方法。但其使用范围受一些条件的限制，如：受一些条件的限制，如：病情稳定的长病程疾病；病情稳定的长病程疾病；药物效应药物效应“来去匆匆来去匆匆”。自身对照自身对照n n1 1）设计要领：只设一组受试对象，要求个体间条件尽量）设计要领：只设一组受试对象，要求个体间条件尽量相似。具体方法是：第一阶段先作空白对照，观察记录有相似。具体方法是：第一阶段先作空白对照，观察记录有关指标数据；第二阶段给处理因素，比较两组数据的差异。关指标数据；第二阶段给处理因素，比较两组数据的差异。或者第一阶段给对照措施（标准治疗、安慰剂）；第二阶或者第一阶段给对照措施（标准治疗、安慰剂）；第二阶段给处理因素，再比较两组数据。段给处理因素，再比较两组数据。n n2 2）优点：可比性好，所需样本量较小。）优点：可比性好，所需样本量较小。n n3 3）缺点：要求进入第二阶段之前，患者的病情均与进入）缺点：要求进入第二阶段之前，患者的病情均与进入第一阶段时相同。第一阶段时相同。n n4 4）适用范围：同交叉设计。）适用范围：同交叉设计。非随机同期对照非随机同期对照n n1 1）设计要领：研究对象分为试验组与对照组，试验组给予）设计要领：研究对象分为试验组与对照组，试验组给予治疗措施，对照组不给治疗措施或只给予安慰剂，但两组研治疗措施，对照组不给治疗措施或只给予安慰剂，但两组研究对象非随机分配，而是由研究者主观决定实施分配，或按究对象非随机分配，而是由研究者主观决定实施分配，或按不同单位、不同地区组织，如一所医院作为对照组，另一所不同单位、不同地区组织，如一所医院作为对照组，另一所医院作为试验组，经过一段时间后比较两组的疗效。医院作为试验组，经过一段时间后比较两组的疗效。n n2 2）优点：简便易行，也易为研究人员和患者接受。）优点：简便易行，也易为研究人员和患者接受。n n3 3）缺点：两组的基本特征和影响疗效的因素分布可能不均）缺点：两组的基本特征和影响疗效的因素分布可能不均衡，缺乏对比性，导致结果偏倚，如不同医院的诊断标准、衡，缺乏对比性，导致结果偏倚，如不同医院的诊断标准、入院标准、病人来源、病情轻重都不一样。入院标准、病人来源、病情轻重都不一样。n n4 4）适用范围：目前使用较少，仅仅适用于诊断标准和治疗）适用范围：目前使用较少，仅仅适用于诊断标准和治疗水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价。水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价。历史性对照历史性对照n n1 1）设计要领：一组患者（研究组）接受新疗法，将其疗效）设计要领：一组患者（研究组）接受新疗法，将其疗效与以前某时期用某种疗法治疗的同类型患者（对照组）的与以前某时期用某种疗法治疗的同类型患者（对照组）的疗效加以比较。这种对照的资料主要来自文献和医院病历疗效加以比较。这种对照的资料主要来自文献和医院病历资料。这是一种非随机、非同期的对照研究。资料。这是一种非随机、非同期的对照研究。n n2 2）优点：）优点：研究对象都得到了治疗，研究者和患者均易接研究对象都得到了治疗，研究者和患者均易接受，符合医德；受，符合医德；省钱、省时间。省钱、省时间。n n3 3）缺点：）缺点：可比性差，是非随机化设计，也是非同期进行可比性差，是非随机化设计，也是非同期进行的治疗试验，是一种非均衡性对照。疾病的自然病程、疾的治疗试验，是一种非均衡性对照。疾病的自然病程、疾病的诊断标准、治疗水平、护理水平、收治标准随时间而病的诊断标准、治疗水平、护理水平、收治标准随时间而变化；变化；不少文献资料缺乏研究对象有关特征的记载；不少文献资料缺乏研究对象有关特征的记载；有的医院病历资料残缺不全等。所用历史性资料时间间隔有的医院病历资料残缺不全等。所用历史性资料时间间隔得越久误差越大。得越久误差越大。n n4 4）适用范围：目前使用较少，仅仅适用于诊断标准和治疗）适用范围：目前使用较少，仅仅适用于诊断标准和治疗水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价。水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价。潜在潜在对照对照n n艾滋病的治疗n n心肺肾等多脏器移植（二）随机分组（二）随机分组1 1含义含义在医学研究中，随机有两方面的含义：在医学研究中，随机有两方面的含义：n n随机抽样随机抽样随机抽样随机抽样是指从研究对象的总体中选取样本的方是指从研究对象的总体中选取样本的方法应随机化，其目的是保证样本具有法应随机化，其目的是保证样本具有代表性代表性代表性代表性。n n随机分组随机分组随机分组随机分组是指将研究对象用是指将研究对象用随机的方法分配随机的方法分配随机的方法分配随机的方法分配到实到实验组或对照组。其目的是为了最大限度地保证验组或对照组。其目的是为了最大限度地保证均均均均衡性衡性衡性衡性。n n随机的基本目的在于使观察到的差异服从概率论随机的基本目的在于使观察到的差异服从概率论随机的基本目的在于使观察到的差异服从概率论随机的基本目的在于使观察到的差异服从概率论的原理，从而可以采用各种统计方法对结果进行的原理，从而可以采用各种统计方法对结果进行的原理，从而可以采用各种统计方法对结果进行的原理，从而可以采用各种统计方法对结果进行判断。判断。判断。判断。2.2.方法方法n n简单随机分组：如采用随机数表进行分组。具体方法是：事先规定简单随机分组：如采用随机数表进行分组。具体方法是：事先规定凡遇到数字凡遇到数字0 04 4分到分到A A组，组，5 59 9分到分到B B组。然后组。然后随意指定一行随机数字随意指定一行随机数字随意指定一行随机数字随意指定一行随机数字，如：如：0 0，5 5，2 2，7 7，8 8，4 4，3 3，7 7，4 4，1 1，6 6，8 8，3 3，8 8，5 5，1 1，5 5，6 6，9 9，6 6。则可按此顺序将病人分到。则可按此顺序将病人分到A A，B B，A A，B B，B B，A A，A A，B B，A A，A A，B B，B B，A A，B B，B B，A A，B B，B B，B B，B B。结果。结果2020个病人中分到个病人中分到A A A A组组组组8 8 8 8人人人人，而分至，而分至B B B B组组组组12121212人人人人。显然两组人数不平衡。这是简单随机分组的最大弊病。应特别引。显然两组人数不平衡。这是简单随机分组的最大弊病。应特别引起注意的是，根据研究对象进入研究（就诊）的时间先后，交替地分起注意的是，根据研究对象进入研究（就诊）的时间先后，交替地分配到两组不属于随机化分组。配到两组不属于随机化分组。0 05 52 27 78 84 43 37 74 41 16 68 83 38 85 51 15 56 69 96 65 59 97 72 24 40 02 23 36 63 31 18 85 50 02 26 60 09 99 96 62 25 59 98 84 43 38 89 95 52 28 84 46 64 44 42 27 75 54 44 44 48 83 36 67 73 37 75 53 39 95 59 99 98 82 25 57 72 25 58 8表 1 随机数字表(片段)区组随机法区组随机法n n适用于临床病例先后就诊，逐步累积样本的随机方法。可以克适用于临床病例先后就诊，逐步累积样本的随机方法。可以克服简单随机分组的缺点，任何时候都能保证试验组（服简单随机分组的缺点，任何时候都能保证试验组（A A组）与组）与对照组（对照组（B B组）的病人数保持平衡。组）的病人数保持平衡。n n例如例如2424例病人随机分组到例病人随机分组到A A和和B B两组，可先将病人分为含量为两组，可先将病人分为含量为人的人的6 6个区组，每个区组个区组，每个区组4 4名病人的分配可以有以下名病人的分配可以有以下6 6中方案。中方案。表 2 每个区组4个病人的分组方案组号组号组号组号1 12 23 34 45 56 6A AB BA AB BA AB BA AB BB BA AB BA AB BA AA AB BB BA AB BA AB BA AA AB Bn n然后，可用单纯随机排列然后，可用单纯随机排列1 16 6个区组顺序，假如为个区组顺序，假如为3 3，2 2，1 1，4 4，5 5，6 6，则病人按以下区组随机分配。，则病人按以下区组随机分配。组号组号组号组号3 32 21 14 45 56 6病例号病例号病例号病例号1 12 23 34 45 56 67 78 89 9101011111212131314141515161617171818191920202121222223232424分组分组分组分组A A B B A A B B B B B B A A A A A A A A B B B B B B A A B B A A A A B B B B A A B B A A A A B Bn n如果有更多的病人数，可增加区组含量。每组增至如果有更多的病人数，可增加区组含量。每组增至6 6人则人则可将可将120120人随机分为两组；每组增至人随机分为两组；每组增至8 8人则可将人则可将560560人随机人随机分为两组。分为两组。表表3 243 24例病人的随机化区组例病人的随机化区组分层随机法分层随机法n n用对可能产生混杂作用的因素（如用对可能产生混杂作用的因素（如年龄、性别、病情特点年龄、性别、病情特点年龄、性别、病情特点年龄、性别、病情特点等）等）先行分层，然后在层内随机分配病人到实验组或对照组。先行分层，然后在层内随机分配病人到实验组或对照组。n n分层随机是一种较为理想的随机分组方案，它使临床特点和分层随机是一种较为理想的随机分组方案，它使临床特点和影响结果的混合因素均匀地分布于试验组和对照组中，在两影响结

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