浙江大学医学院附属第二医院临床放射影像联合研究室张敏鸣教授团队近日在npj Parkinson's Disease杂志在线发表题为Two distinct trajectories of clinical and neurodegeneration events in Parkinson’s disease的研究论文，通过一种新型的无监督机器学习模型 — 分型分期推理模型（SuStaIn）揭示帕金森病存在两种不同的临床症状和神经退变进展模式，并在公共数据库中得到了验证。该结果为帕金森病的 “brain-first” 和 “body-first” 假说提供了一定的影像学证据。
本文第一作者是浙大二院放射科住院医师周诚，共同第一作者是复旦大学复旦大学类脑智能科学与技术研究院王林波博士，通讯作者是张敏鸣教授，共同通讯作者是复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰院长和程炜研究员。
研究背景
帕金森病患者在临床表现、对药物治疗的反应以及长期预后等方面均存在显著差异，提示疾病存在亚型。识别帕金森病亚型对于更好地理解疾病的机制、提供个性化的治疗并最终改善患者预后至关重要。
从最初的基于单一运动症状对帕金森病进行经验性分型，到基于临床症状、影像学数据和生化标志物在内的多模态数据进行数据驱动分型，使得研究者对帕金森病临床异质性有了更深刻的理解。然而，受限于横断面样本在其所处疾病阶段上参差不齐，现有的分型方法将导致对患者进行错误的分类（如将 “恶性进展型” 的早期阶段错误归类至 “缓慢进展型” ）。此外，近年提出的 “brain-first” 和 “body-first” 假说认为帕金森病可能存在两种截然不同的病理传播模式，这提示帕金森病的异质性并不仅仅表现为脑损伤严重程度的不同，还表现为脑损伤发生顺序的不同。如何解析这种表型和时间的异质性是当前研究领域的难题之一。
为了克服上述难题，研究者们提出了一种新型的疾病分型方法，该方法以流行病学理论为核心，可以直接从大样本、横断面的数据中推断出临床症状/神经退变的发展轨迹，并对患者进行个体化分期，因而可以同时回答疾病的表型和时间异质性。目前该方法已成功的在阿尔兹海默症中验证与应用（Vogel JW, et al. Nat Med, 2021）。该方法也为我们探索帕金森病亚型提供重要启发。
研究方法
我们招募了228名患者和119名健康对照，对嗅觉、自主神经、认知、睡眠和情绪功能进行评估。采用扩散和神经黑色素敏感MRI评估黑质、蓝斑、杏仁核、海马、嗅内皮层和基底前脑。将上述临床和影像学指标输入SuStaIn模型，用于识别帕金森病亚型。另外纳入了PPMI数据库中153名患者和67名健康对照来验证我们结果的可重复性。最后，我们分析了所获得的帕金森病亚型在临床症状、影像学特征、对左旋多巴治疗的反应性、基因突变差异以及纵向预后的差异。
图1.流程图
a：临床资料（运动、嗅觉、REM睡眠、自主神经功能、认知、情绪）和影像数据（T1加权成像、弥散加权成像、神经黑色素成像）收集；
c：分析亚型间的临床症状、影像学表现、药物治疗反应、纵向预后之间的差异，评估模型推理的疾病分期与真实疾病严重程度的相关性。
研究结果
我们确定了两种不同的帕金森病亚型：
亚型一以RBD、自主神经功能障碍、黑质和蓝斑变性为早期表现，而晚期则出现认知障碍和边缘系统损伤；
亚型二以嗅觉障碍、认知障碍和边缘系统损伤为早期表现，晚期表现为RBD和蓝斑损伤。
验证数据集中得到了类似的亚型。这两种亚型与最近提出的 “brain-first” 和 “body-first” 假说具有一定的相似性。亚型一患者对左旋多巴治疗的反应更差，GBA突变更多，五年随访预后更差。此外，经SuStaIn模型推理得到的患者个体化分期与患者的真实的病情严重程度显著相关。
图2.帕金森病的两种不同进展模式
Markov Chain Monte Carlo迭代和十折交叉验证分析提示将帕金森病分为两种亚型时表现最稳定：亚型一以快速眼动睡眠行为障碍(RBD)、自主神经功能障碍、黑质和蓝斑变性为早期表现，而晚期则出现认知障碍和边缘系统损伤；亚型二以嗅觉障碍、认知障碍和边缘系统损伤为早期表现，晚期表现为RBD和蓝斑损伤。
研究结论
综上，本研究定义了两种具有不同临床症状和神经退变进展模式的帕金森病亚型。两种亚型表现出较大的临床、影像、基因突变特点、对治疗的反应以及纵向预后差异。这些发现证实了经典的疾病传播假说，并为帕金森病临床症状和神经退变进展的非经典轨迹提供新见解。这种分类可能对未来的临床试验患者的分层有用，并最终指导帕金森病的个性化治疗。
第一作者
周诚博士，浙大二院住院医师，浙江大学2022级临床医学博士后
2022年毕业于浙江大学，获得影像医学与核医学博士学位，导师为张敏鸣教授。目前为浙江大学临床医学博士后，合作导师为徐晓俊主任医师。主要研究方向为帕金森病相关神经影像学研究，利用结构、功能、弥散、神经黑色素等磁共振成像技术探索帕金森病发生发展的神经机制，寻找帕金森病早期诊断、预后预测的影像学标志物。目前以第一作者或共同第一作者身份在Neurology、npj parkinson's disease、Neurobiology of Disease等杂志发表SCI论文10篇，以其他作者身份发表SCI论文二十余篇。
通讯作者
张敏鸣教授，主任医师，博士研究生导师，博士后合作导师，浙大二院放射科名誉主任，浙江大学医学院附属第二医院临床放射影像联合研究室主任
主要从事脑疾病（帕金森病、阿尔茨海默病、脑小血管病等）相关多模态影像学领域，相继承担了“十三五”国家重点研发计划重大慢性非传染性疾病防控重点专项、“十二五”国家科技支撑计划、国家高新技术研究计划（863计划）、国家重点基础研究计划（973计划）、国家自然科学基金等多项国家以及省部级研究课题十余项。近五年来，在BMC Medicine、Neurology、NeuroImage、Neurobiology of Disease、Neurobiology of Aging、Cerebral Cortex、Human brain mapping、Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism等杂志上以通讯作者身份发表SCI论文200余篇。目前担任中华医学会放射学分会委员、中国医师协会放射医师分会委员、中国神经科学学会神经退行性疾病分会委员、浙江省医学会放射学分会前任主任委员和浙江省神经科学学会影像分会主任委员，Neuroimage、Human Brain Mapping、npj parkinson's disease、Theranostics和Parkinsonism & Related Disorders等杂志审稿人。返回搜狐，查看更多
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