减肥神药司美格鲁肽：是心血管健康的福音还是性功能障碍的祸根？
01：减肥神药司美格鲁肽
司美格鲁肽（Semaglutide）最初是一种控制血糖、治疗2型糖尿病的药物；由丹麦制药商诺和诺德研发生产，于2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用。
（图源：凤凰网）被誉为“减肥神药”的司美格鲁肽司美格鲁肽之所以风靡全球，并不是因为它治疗糖尿病功效显著，而是因为它在减肥方面的“神迹”。
早在2021年，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学期刊》（NEJM）便发表了一项大规模临床实验，涉及全球16个国家1961人。
临床试验结果表明，司美格鲁肽（Semaglutide）效果突出，每周皮下注射2.4mg司美格鲁肽的实验组在用药68周之后平均体重减轻15.3公斤。
特斯拉的CEO埃隆•马斯克在度假被嘲史上最胖首富后，一个月怒减9公斤。被问及如何快速减肥，马斯克的回答是fasting(禁食)and Wegovy(司美格鲁肽的商品名)。
Wegovy是诺和诺德研发的GLP-1药物司美格鲁肽减肥适应证的英文商品名，2022年6月获得美国FDA批准作为减肥药上市。
司美格鲁肽的结构与天然的人胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）相似，具有高达94%的氨基酸序列同源性，安全性良好。
其实现降糖减重的原理并不复杂——简而言之就是它可以激活GLP-1（胰高糖素样肽-1）受体，抑制胰高糖素分泌；延缓胃排空的速度从而增加饱腹感；并通过抑制下丘脑摄食中枢的作用而抑制食欲。
相比传统的减肥渠道依赖人的意志力，药物注射可以人为的控制食欲。正常人吃饱饭后，肠道会短暂的分泌GLP-1（胰高糖素样肽-1）产生饱腹感，但时效性非常短。而注射司美格鲁肽后，可以通过氨基酸的替换和脂肪酸侧链的添加延长GLP-1半衰期，使饱腹感延长至几天。
此外，司美格鲁肽还可以大脑食物奖励系统，控制个体增加食物的摄入量和改变个体对高脂肪食物的摄入偏好，让饮食趋于健康。
司美格鲁肽的强大功效，让诺和诺德在2024的开年交出了一份引人瞩目的年度财报。根据官网发布的2023年业绩报告显示，其全年收入2322.61亿丹麦克朗（按2023年度平均汇率来算约为337.71亿美元）。
（图源：诺和诺德2023年度财报数据） GLP-1药物司美格鲁肽作为诺和诺德的王牌产品，去年销售额达到313.43亿丹麦克朗（约212.01亿美元），其中“减肥神药”Wegovy大卖45.57亿美元，同比去年增长407%。
此前由于司美格鲁肽的需求过于旺盛，诺和诺德曾宣布计划在未来几年投资超过420亿丹麦克朗（约合60亿美元），以扩建其位于丹麦卡伦堡的工厂、提高减肥药Wegovy和其他药物的产能，建设项目将从2025年底至2029年逐步完成。
02：司美格鲁肽的副作用
是药三分毒，司美格鲁肽作为一种疗效显著的减肥药，并非人皆可用、毫无风险。
司美格鲁肽最常见的不良反应为恶心、腹泻、呕吐、头晕、腹胀、嗳气、肠胃胀气、肠胃炎、胃食管反流病和2型糖尿病患者低血糖。长期使用司美格鲁肽的患者人群中，约有40%的人有胃肠道不适的症状；JAMA 报道也指出，司美格鲁肽组胃肠道不良事件报告率高达 84.1%。
需要注意的一点是，药物导致胃排空延长和胃肠道蠕动减弱最直接影响的就是消化系统的正常运作，因此这些副作用倒也比较常规。
从处方药的说明书来看，有甲状腺髓样癌、急性胰腺炎患病史及多发性内分泌腺瘤家族史等的人群也并不适用该药物。
因为在啮齿类动物的实验中，司美格鲁肽的注射液可以引起甲状腺C细胞肿瘤，只是该研究并不能确认人类是否会有这个副作用；而在长期注射药物的人群跟进研究中显示，有胰腺炎病史的患者长期给药后，胰腺炎复发的风险显著增加。
此外，个体差异会导致部分严重不良药物反应。
在神经影响方面，欧洲药品管理局EMA曾在公告中提到一例注射司美格鲁肽后产生自杀念头的病例，并在2023年发起调查。
（图源：欧洲药品管理局EMA官网） 实际上有关药物自杀风险的药品在市面上不在少数，常见的流感药物奥司他韦也有精神异常的病例，由于精神类病症难以测量是个体的特殊性是药物导向，通常难以确定确切的因果联系。
就EMA对司美格鲁肽的调查结果以及对接受这类药物治疗的超重患者与2型糖尿病患者的电子健康记录分析：“所得结果并不支持使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂与自杀风险之间存在因果关系的观点。”
总体而言，根据24年5月《nature》子刊发布的论文数据：尽管司美格鲁肽组患者发生了不少不良事件导致永久停药，但严重不良事件的总体发生率实际低于安慰剂组（49.6% vs. 53.8%）。 这表明在合适的监测和管理下，司美格鲁肽其实还是具备比较好的安全性和耐受性。
（图源：Naturemedicine） 有关司美格鲁肽的研究还在继续。24年5月Nature旗下《国际阳痿研究》上的一篇最新研究发出后，引起了不少恐慌。在对非糖尿病的肥胖症患者的分析研究中发现，使用司美格鲁肽可能会提升一定的erectile dysfunction（ED）风险，即俗称阳痿的勃起功能障碍风险。
（图源：IJIR） TriNetX 研究数据库选取了年龄 18 至 50 岁且 BMI > 30 且未诊断为糖尿病的男性作为研究对象。
结果显示，非糖尿病肥胖男性的平均处方年龄为 37.8 ± 7.8，平均 BMI 为 38.6 ± 5.6。与从未接受过司美格鲁肽药物的非糖尿病男性对照组相比，接受司美格鲁肽处方的非糖尿病男性患勃起功能障碍或被开具处方 5 型磷酸二酯酶抑制剂（一种治疗男性勃起障碍的药物）的比率为 0.32% vs1.47%，睾酮缺乏症的比例则为0.80% vs 1.53%。
这意味着，非糖尿病的肥胖男性在使用司美格鲁肽后，患有勃起障碍的概率高了4.5倍；睾酮缺乏症的概率高了2倍左右。
在使用司美格鲁肽的情况下，男性ED和睾酮素缺乏症的发生率分别为1.47%和1.53%，从整体来看这依旧是一个较低的比率。也许权衡肥胖本身带来的健康问题和患上阳痿的概率，这是患者可以接受的副作用。
03：司美格鲁肽的效益
司美格鲁肽除了在降糖和减肥方面效果显著，在降低癌症风险、缓解神经退行性疾病和改善心血管健康方面也有诸多益处。
实际上，肥胖本身就是一个严重的公众卫生问题。据2023年发布的《中国肥胖患病率及相关并发症：1580万成年人的横断面真实世界研究》报告显示，按照超重和肥胖的BMI（身体质量指数）分类标准，1580万成年受试者中超重人群占比34.8%，肥胖人群占比14.1%。
而根据《2023年全球肥胖地图》显示，到2035年，全球将有超过40亿人属于肥胖或者超重，占全区人口的51%。
肥胖对心血管疾病（CVD）有着巨大的影响。2023 年 8 月 14 日，加州大学欧文分校团队发表的一篇论文显示，注射 2.4 mg 剂量的司美格鲁肽可将心血管疾病风险降低从 10.15% 降低至 8.34%，相对风险降低 18%。
(图源：Springer link) 该实验采用了2015-2018年美国国家健康和营养检查调查（NHANES）的数据，受试者是 18 岁或以上的成年人，体重指数 （BMI） ≥ 30 kg/m2 或 BMI ≥ 27 kg/m2，至少有一种或多种与体重相关的合并症：已知的 CVD、高血压、血脂异常或阻塞性睡眠呼吸暂停。
（STEP 1第 1 步：2015-2018 年国家健康和营养检查调查的合格样本选择） 在19,225 名参与者中，该实验确定了 3,999 名符合STEP 1实验资格标准的样本人选。
根据 STEP 1 资格标准，大约 9300 万超重和肥胖的美国成年人可能有资格获得 2.4 毫克索马鲁肽来减肥。预计这些人中约有8000万、6400万人和4700万人的体重减轻≥5%、≥10%或≥15%，近一半（46%代表4300万人）最初患有肥胖症的人在治疗后将不再患有肥胖症。
根据绝对风险降低 1.8%（以及相应的相对风险降低）的估计 ，10 年内可以预防多达 150 万例 CV D事件。
除了降低体重从而降低心血管不良事件以外，研究表明司美格鲁肽可能是一种调节能量代谢以改善心脏重塑的治疗性药物。
（图源：nature communications，武汉大学人民医院唐其柱团队发表） 心力衰竭（HF）是一种死亡率和发病率高的疾病,慢性压力（包括高血压等疾病）可导致不良心脏重构和随后的心力衰竭。
能量代谢的灵活性使健康的心脏能够根据循环底物浓度和氧可利用性的波动来调整其代谢底物的利用，从而确保持续产生ATP。然而，在心力衰竭发生时，心脏就失去了代谢灵活性，并经历了心肌代谢重塑。
该研究团队发现，司美格鲁肽能够有效抑制雄性小鼠在受到压力负荷时引起的病理性肥大和心脏功能障碍，这类心衰有明显的线粒体损伤状况（数量减少、肿胀、碎片化以及线粒体内膜嵴的恶化）。
而司美格鲁肽治疗可以通过促进丙酮酸进入三羧酸循环和增加脂肪酸氧化，减少线粒体损伤、脂质积累和ATP缺乏，从而逆转主动脉弓缩窄（TAC）导致的心脏肥大、纤维化和功能障碍。
此外，今年三月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Wegovy(semaglutide，司美格鲁肽)的补充新药申请(sNDA)：用于降低患有已知心血管疾病且超重或肥胖的成年人发生主要不良心血管事件的风险，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风。
（图源：诺和诺德官网） “Wegovy现在是第一个被批准用于帮助患有心血管疾病和肥胖或超重的成年人预防危及生命的心血管事件的减肥药物，”FDA药物评价和研究中心糖尿病、脂质代谢紊乱和肥胖部门主任John Sharretts医学博士说。“这些患者群体发生心血管死亡、心脏病和中风的风险较高。提供一种被证明可以降低心血管风险的治疗方案是公共卫生的重大进步。”
温馨提示：
目前国内市场上销售的司美格鲁肽并未正式批准用于体重减轻治疗，国内批准上市的司美格鲁肽和 FDA 批准用于减肥的司美格鲁肽成分相同，但规格和适应症不并不相同。美国食品药品监督管理局（FDA）只批准了初始体重指数（BMI）≥30kg/m2（肥胖）或≥27kg/m2（超重），且伴有至少一种与超重相关的合并症（如高血压、2型糖尿病或高胆固醇）的成人患者，可以将司美格鲁肽作为减肥药物使用。
所以在中国，减肥方面的应用仍属于超出其说明书指定用途的范畴；并且司美格鲁肽作为处方药，应该在专业医生的指导下使用，不应盲目跟风、随意用药。
此外，根据2022年4月发表在《糖尿病、肥胖和新陈代谢》杂志上的研究表明，停止使用等司美格鲁肽药物后，体重会出现反弹，一年后减掉的三分之二体重又会长回来。对于非超重的减肥人群来说，或许管住嘴、迈开腿，有一个良好的饮食和生活习惯，才是健康减肥的不二法则~
参考资料：
1、华尔街见闻、澎湃新闻、财联社、JAMA、Nature、欧洲药品管理局、各大官网和公开信息
2、《司美格鲁肽的临床应用研究进展》，中华糖尿病杂志，2022
3、Long-term weight loss effects ofsemaglutidein obesitywithout diabetesin theSELECT trial,Nature,2024
4、Prescribing semaglutide for weight loss in non-diabetic, obese patients is associated with an increasedrisk of erectile dysfunction: a TriNetX database study,Nature,2024
5、Population Eligibility and Estimated Impact of Semaglutide Treatment on Obesity Prevalence and Cardiovascular Disease Events，Cardiovascular Drugs and Therapy ，2023
6、Semaglutide ameliorates cardiac remodeling in malemice byoptimizingenergysubstrate utilizationthrough the Creb5/NR4al axis，nature communications，2024
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